之二十一：抗血管生成靶向药物与VEGFR mRNA表达
血管生成是实体瘤细胞生长和转移的必要条件，抑制肿瘤细胞诱导的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤药物的重要研究方向。血管内
皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是抗血管生成靶向治疗的
主要靶标。抗血管生成药物的机理主要是通过抑制肿瘤细胞诱导的血管
生成来达到阻止肿瘤的生长、转移和复发的目的。
在我手上的资料中，上述文字不属“肿瘤信号转导通路与靶标检测
”的范围，而归入“肿瘤药物与靶标“系列，与化疗药物归于一类，似
乎表明抗血管生成药物针对的不是基因，只是”细胞生长因子“；纵观
大量的靶向治疗的研究成果也如此，好像VEGF本身和与之相关是没什么
好研究的；纵观主流治疗肺癌等《指南》也如此，似乎抗血管生成药物
并不适用；现实中也没多少个医生建议肺癌病人或乳腺癌病人或胃癌病
人或肠癌病人服用阿西替尼一类的抗血管生成药物；在我们论坛中，也
有不少人从来不沾碰这类药；这些情况我们在选择靶向药之前是要知道
的，喜欢跟从主流的人，就不必考虑这类药物；希望扩大药物使用范围
的自治者，则可大胆尝试使用。
抗血管生成药物在除肝癌肾癌之外的靶向治疗中地位貌似不重要，
然而叫人非常惊讶的是，以抑制VEGFR为主要功能的靶向药的品种非常
地多，且层出不穷，远比那些研究了很充分的抑制EGFR或其他基因靶标
的药物要多。
这类药有索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、西地尼布、瑞格非尼、
多维替尼、TIVO-1、XL184、凡德他尼、BIBF1122、TPK787、帕唑帕
尼、雷利度胺……还有贝伐单抗（阿瓦斯汀）。
使用这类药无需检测基因，也没有基因可检测，如果要避免盲目性
，只需检测免疫组化的VEGF的表达，有表达就行，很多只有一个”＋“
号的患者，不论是何种癌，使用这类药也十分有效，有两个或三个”＋
“的，就更易见效果。其中阿西替尼，似乎有效率非常高，肺癌、乳腺
癌、直结肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌……都可获意想不到的奇效。
然而这类药使用起来好景不长，多则两三个月，短则一个月，效果
就消失，紧接着是反弹进展，很少人能像肺癌患者服用吉非替尼或特罗
凯那样连续用上一年半载甚至更长。发明较早的索拉非尼，它自称延长
患者存活期也只是3个月，所以药商会在3个月后免费赠药。
为何抗血管生成药物的有效期如此暂短？是不是使用过程中会迅速
产生什么突变或扩增什么或过表达什么从而阻隔药物对肿瘤细胞发生作
用？这方面的研究似乎不多。据我所知，抗血管生成药物在使用过程中
可能会产生”耐氧因子“使肿瘤的血管在缺氧的环境下也能够生长；还
有就是肝细胞生长因子（HGF）与受体MET结合从而对肿瘤细胞起到保
护作用。
究竟还有哪些因素会导致抗血管生成药物的失效？留待将来的研究
成果作解释和解决吧。
憨豆精神 发表于 2014-6-22 16:17
血管生成是实体瘤细胞生长和转移的必要条件，抑制肿瘤细胞诱导
的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤 ...
憨叔辛苦啦，感恩，又长知识了 是阿，VEGF的药物通常有效期很短，太可惜了，用药久了还会产生非常严重的副作用。多几种易之类的药，癌症办成慢性病就有望了。可能下一步还得寄希望于PDL1抗体了。 谢谢憨叔的文章。读了一遍又一遍，受益匪浅啊
之二十二：EGFR-TKI药物与BIM基因多态性
BIM（BCL2-like 11）基因位于人染色体2q13，是BCL2（B-cellCLL/lymphoma 2）家族成员。BCL2家族在细胞受到缺氧、生长因子或
细胞因子缺乏、DNA损伤和抗肿瘤药物等因素的作用下，能够调节细胞
发生凋亡或死亡。BCL2家族成员众多，既有促进细胞凋亡的家族成员（
Bik、Bid、Bad、Noxa、Bmf、Puma、Bim、Hrk、Bax和Bak等），
也有抑制凋亡的家族成员（Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、A1和Mcl-1等）。
BIM在正常细胞中具有促进细胞凋亡的作用。当BIM表达上升或活
化后，BIM一方面能与BCL2家族中抗凋亡作用的蛋白结合，抑制其抗凋
亡的活性；另一方面，也能直接与细胞凋亡的效应蛋白（Bak和Bax）结
合并活化效应蛋白，从而导致细胞发生细胞凋亡。
基础研究显示，BIM正常表达是EGFR-TKI敏感的肿瘤细胞发生细胞
凋亡的必要条件，在BIM缺失的情况下，即使肿瘤细胞携带EGFR-TKI敏
感突变，也表现出对EGFR-TKI的耐药。在BIM缺失的情况下恢复BIM功
能，又能恢复EGFR-TKI对肿瘤细胞的杀伤作用2-4。临床研究显示，存
在BIM缺失多态性的NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的效果较差，无进展
生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著缩短。
临床研究显示，在所有携带EGFR突变的NSCLC患者接受吉非替尼治
疗后，存在BIM缺失多态性患者的无进展生存率明显减小。
上述关于BIM的文字给我们揭开一个迷，就是在EGFR基因突变的肺
腺癌患者中也有为数不少的病例EGFR-TKI药物完全无效，我们过去百思
不解，现在才知道原来无效是因着BIM缺失。 又等到憨叔更新了 学习了，感谢分享！ 憨豆精神 发表于 2014-6-22 16:17
血管生成是实体瘤细胞生长和转移的必要条件，抑制肿瘤细胞诱导
的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤 ...
拜读了，憨叔辛苦了
之二十三：非小细胞肺腺癌适宜检测的项目
了解学习众多的肿瘤信号转导通路与靶标知识，是为了于各肿瘤病例的治疗有益，便于避免盲目性，稳、准、狠地打击肿瘤细胞，控制病
情和延长生命。我们浏览了肿瘤信号转导通路和基因靶标之后，现在应
进入实际操作阶段，就是检测；如果不检测，就只是纸上谈兵。据了解
，有些检测公司可检测的项目多达300多项，我们即使很有钱，大概也
检不过来，我们只能挑最可能与个体肿瘤密切相关的项目来检测。
我们先来看看非小细胞肺腺癌适宜检测的项目。首先说明，所谓的
“适宜”，只是我本人认为的，并不是什么权威机构或权威人士发布的
规定。
A：检测基因突变：①EGFR E18、E19、E20、E21；②HER2 E20；
③KRAS E2、E3；④BRAF E15；⑤PIK3CA E9、E20
B：检测基因扩增：①MET、②EGFR
C：检测基因融合：①ALK、②ROS1
D：检测基因多态性：①BIM
E：检测mRNA表达水平：①VEGFR1、②VEGFR2、③VEGFR3、
④EGFR、⑤HER2
上述的检测结果好像一幅描绘肺腺癌老巢的防御兵力的分布地图，
可供我们拟定进攻的方向和兵力武器的配备，如此抗癌，胜数就大多了
。
逗哥，您是漭漭大海里的一盏明灯！