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垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:10:27

荷花：

“这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。”

这和有些人担心用过V靶点的药后反弹快倒是有些一致。

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:13:07

本帖最后由垅田楼一于 2015-9-2 00:14 编辑

好梦：

荷花，谢谢你，但您仅截取这一段话有点断章取义的感觉哦。这篇文章的全文是这样的：

两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳

近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。

领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。

在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。
McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”

两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。

它告诉我们抗血管生成药的特点以便正确地使用，扬长避短。
目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。

然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。

“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。

两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。
McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。

他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。
McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。（来源：生物通何嫱）

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:30:30

本帖最后由垅田楼一于 2015-9-2 00:34 编辑

好梦：

论坛里流传着这样一些说法，
“趁身体好赶紧化疗，等身体不好了就不能化疗了”、
“V靶点的药不能用，副作用大，反弹厉害”、
“易瑞沙吃到耐药化疗清理一下耐药细胞可能继续吃易瑞沙”。

第一种说法，根本未将癌症视为慢性病，未将人的生存质量放在第一位，能吃靶向药为什么要化疗呢，一定要延长几个月的生存期吗？
第二种和第三种说法我确实研究过了。
第三种至今还未看到可以吃回去有效的实例，
第二种说法，用不用V靶点的药，我很慎重，

看过很多文章，终于知道V靶点的药要连续吃上四个月才有可能产生耐药细胞，造成细胞缺氧逃逸反弹，
仅用一个月是不会有反弹这种现象的，除非无效。

任何药物用到耐药或无效都会导致疾病进展，
恶性程度高的人进展的快，恶性程度低的人进展的慢而已。

刚刚看了terrytwins贴子，他爸爸凯美钠19个月耐药，化疗9个疗程后多发转移，
可他从未使用过V靶点药。所以，化疗无效或空窗才是最可怕的。

我先生癌细胞是低分化，成分复杂，CEA敏感且与疾病进展相一致。

回顾一下CEA暴涨的时间段可以发现，
第一次暴涨是在14年7月力比泰联卡铂化疗无效，CEA从55涨到125，胸水出现；
接着克唑替尼无效，CEA从125涨到332，涨幅165%，
这之前我先生从未用过V靶点的药，药物无效照样“反弹”。

下一步用阿西替尼，稳住CEA，CA125下降近一倍，胸水大量减少。
接着易瑞沙联280，CEA从337下降到252，接着稳定一段时间。
后面易联280CEA涨到584，病灶也局限于肺部。
接着索坦的表现比阿西替尼效果好，主要在于索坦可以治疗神经内分泌癌，符合我先生腺癌混合神经内分泌癌的特点。

这次骨转主要是化疗伤了免疫系统和肾脏，化疗有效一个月，空窗半个月的时间，T细胞未发挥正作用，导致CEA在低位的情况下多发骨转，
骨转应该发生在CEA86.5上升阶段。

只要我用EGFR联CMET或MTOR（依维莫司，清除可能存在的一点缺氧细胞）或PI3K、CKIT、VEGF等靶点药按月轮换打击，应该能控制癌细胞。

只是我先生这次CART联合化疗将身体伤得很重。

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:36:09

本帖最后由垅田楼一于 2015-9-2 00:37 编辑

憨：
你这看法是对的，我补充一下：

主流医院给病人用阿瓦斯汀，一用就是十个八个甚至更多的周期，只要肿瘤没增长25%，便算有效，
于是阿瓦斯汀早就耐药还继续用，后来的急剧进展到处转移是必然的。

阿瓦斯汀之所以耐药，还有一个重要原因是体内的cMet与肝细胞生长因子结合，
这个结合可以阻隔一切的各个靶点的靶向药，
那些肝癌的人用抗血管生成抑制剂每每两三周就从有效到无效，很可能就是这个原因，

当cMet有足够的时间与肝细胞生长因子结合后，所有原本有效的靶向药立即就变得无效。

因此，无论什么癌，如果存在cMet，就必须用上抗cMet药物与别的药联合。

如何用好抗血管生成药，有很多文章可作。

主流们很忙，他们各自忙于开发新药，
他们的立足点是一种药的中位生存期是多少个月，而不是我们这样希望能活得更久更久。

你不乏学习研究精神，努力吧，总会有办法的。

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:40:13

憨叔的这个意思是不是这么理解：
有肝转和cmet扩增的必须不间断的使用带有met靶点的药？
如果按照您的四步轮换法，每一步都要加入带有met靶点的药物吗？

不是，肝细胞生长因子不是指有肝转，任何人都有这因子。不需要每一步都联合met抑制剂，使用EGFR抑制剂时才需要联合。发表于 2015-5-20 15:22

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:48:11

百度文库：

c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，

具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，

参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。

目前认为，c-m et与多种癌的发生和转移密切相关，

研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。

垅田楼一 · 发表于 2015-9-2 00:59:06

好梦:

对付脑转移尚无经验，但方案的选择很重要，与位置、性质、个数、症状等相关，推荐看一下非小细胞肺癌脑转治疗方法荟萃，祝顺利！

http://www.yuaigongwu.com/thread-2724-2-1.html

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=10981

垅田楼一 · 发表于 2015-9-9 23:08:31

草根报告5：9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版)

9291在病友中登场5个月，表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次，更新为3.0版，仅供病友们参考。

一、9291简介

对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高，但可惜的是都有耐药问题。

2005年William Pao教授及同事发现，在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。

癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后，所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升，药物浓度不够后，就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者，所需要的药物浓度较低，耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯，也就多得几个月，有效时间明显短于之前的易瑞沙，就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。

针对T790M耐药机制，4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个，一个是EGFR部分攻击力不够，需要联用EGFR类药；二个是用量大，导致使用成本高；第3是难入脑。由于专利纠纷，开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686，但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷，不与EGFR类药联用的话，单药CO-1686所需要的剂量大，因而副作用和费用也大。

阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者，在EGFR攻击力方面有明显改进，费用上比4002低一些，易、特耐药的病友可重点关注。

二、剂量

9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用，我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中，T790M部分取4002来参照，EGFR部分取易、特来做参照。

1、T790M部分：估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。

2、EGFR部分：估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。

(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话，EGFR部分的剂量维持最初的推测不变：9291(48mg)=2片易=0.5片特

(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于9291攻击范围之外的话，9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。

3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者，建议9291从75mg或略高一些试起，视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况，可考虑联2片易、或联2天1片特。

4、对没有远端转移的易、特耐药患者，建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特，可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。

5、9291对脑转没有太突出表现，如脑部出现T790M耐药，建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法，乃至6片脉冲吃法。

三、适用人群

1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。

很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。

(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。

模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用9291。

(2)、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。

2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效，9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子，可能4002和9291对T790M的抑制机理不同，4002耐药后9291仍有机会有效。

3、9291的EGFR部分攻击力也不弱，EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291，在抑制EGFR的同时，预防性抑制T790M是否会更有利？只是有这个可能，但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。

四、使用注意事项

1、注意可能的CEA滞后问题。

在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。

2、注意剂量上升可能有乏力的副作用，估计对心脏有影响，我家观察到的是心率有所升高。

（以上剂量均为YL量）

垅田楼一 · 发表于 2015-9-10 22:52:51

憨：术后几天我就要求高压仓治疗，但骨科主任反对，说已经有血的教训，即肿瘤病人因此激发肿瘤的进展。

垅田楼一 · 发表于 2015-9-12 00:49:48

阿梁-2015.9.10

可以根据肿瘤缩小后的尺寸大概判断靶向效果及预估耐药出现时间：

肿瘤尺寸效果  耐药大概出现时间
3cm或更大  弱效  3个月左右或更短
1.5-2cm 中等  6个月左右
1cm或更小  强效  1年左右或更长

这只是一个粗糙的大概估计，转移多的、癌负荷重的，耐药出现时间可能会更早。也有一些癌细胞不活跃的，肿瘤缩小不多但也能维持很长时间，这只能看运气了。

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