本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ) v# u6 ^& w7 D- w3 M* O
% ?8 Z( z4 J1 x% E; {达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
* G6 Z+ Z( b& e# o4 z* T1简介
# V7 |! j0 W" j达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。8 K, B9 ^8 V# ^0 P* R
1.1分子结构式: x7 ^7 @( p1 D) x
% D9 h( m# I" G! u
1.2分子量488.0+ F2 G4 g- a4 i, z
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O$ A* ^8 V9 k( g
1.4临床药形态 游离碱
$ R. \; l5 s0 q2 j0 T8 o _: H) `) M1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
% W7 Q; K1 F0 o& \+ {5 p2剂量和给药方法
z5 H# J9 f; H/ o   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
4 z9 g5 ^" [/ t2 W& f3 药代动力学$ Q0 y' R/ _" s, K1 Q2 Y3 A
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。7 X: t3 ~, J* b$ F
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2 k: o6 S9 f' K; Y: d" n( j, J# W- @7 X4 R8 |1 H2 F
4 非小细胞肺癌相关临床试验2 i; B( M8 m. n5 s7 _6 E7 J; W
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）: ^* n( j4 i' N' `8 O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2; c$ C0 L' Z8 _) u& s G
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
7 j4 p" T, b/ C- f: ^$ H+ m# whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
4 q N4 l7 {! k（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）9 W4 e8 O0 I9 U L6 n4 h B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
t. n+ E+ E. n- a# j E（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
: q0 L2 O& t$ V Yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
. l8 \/ y9 q$ B4 |9 L4 k7 t3 W: @ C（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors& p/ b a2 \2 W/ `$ O
（1期临床，已结束）
3 k, A# q1 i( h* Z% m9 x/ s4 Yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
9 U$ V* U/ J8 R3 F% _（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）4 ]; B) q4 B8 _# K
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 ; k5 J8 ~) g0 J
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
% l* S4 s9 t3 X7 |' H& hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
: W5 G5 Y$ G% w# y( R' k5 副作用和处理( u' _0 P; U6 o7 j5 d* s6 A: T6 Z
5.1 副作用8 t) y) R, |; s
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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- a# w1 B F( ^, N8 ?5.2副作用处理4 d; {- Y6 T" X6 r$ P% _
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
. I# ?& c5 ^8 L2 Q5 l注：易蒙停的使用
$ V5 [, p- O- X D' D易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。$ j. Y- A7 l% H! c4 F
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。3 M. c6 ^6 o2 h9 L1 }
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。 x5 a! n `% g6 O$ b# F
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。: L, Y( c# u9 O0 X) s
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) z& Y/ h& v' e) t* n! @6 k
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。" b7 X" h5 \3 I7 ?* E
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。' G( J) b/ s$ r3 ~2 @" [9 R
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。# N( j6 D/ D' {0 J% k& z5 W
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。% @# x: B9 n; _& b
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。! H, c5 S7 V( [0 \
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
* T$ X$ r8 S, l$ R上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
& \, U n# y1 X) g! E( r1 d; Y（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。4 D/ ~ l8 |2 u
（7）便秘：火龙果、杜密克等。5 M# i* V) h- D; L7 c. l" K! b4 U- U
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
8 {' c0 q2 R+ Z( t! _（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
; _% ^& }9 c- }5 @) i（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。" F( E5 A, l/ w1 v
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。5 q" t N6 m7 K( K! ~5 F
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。( B2 J7 t$ m5 [) O. R9 ]
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。5 W4 G% [+ l( i( U/ t1 G
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
, {0 U( F. V' z* ]（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
: \5 m7 @7 q# h( F2 f6药物相互作用- x" @* v% d+ @
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。" W) y) v% L5 a* d9 [" g( W
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
0 I K' e: L0 ^! ?. P阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
2 R. P7 O& y5 k强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：! B/ {* `, b: m
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。4 D4 e/ L) L! _" q$ ? ?
7 临床有效率" F5 m( U# I4 M2 [0 u
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