本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 $ m5 E/ ~/ g9 n3 E A
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
- n# K9 \0 C7 r$ k1简介$ [" D5 Q6 K& y5 y9 o
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。, k4 d4 C1 H5 t1 h& z2 Z2 n/ x
1.1分子结构式
2 H. g8 v V) ?3 m' b7 u) H. V0 ~, B, K1 Y5 |# J) L* S3 l
1.2分子量488.0, |9 b. F/ m1 o8 G8 m
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
/ b( P4 [( ?, s' ^& Y/ T: c! m6 m; S# y1.4临床药形态 游离碱
: z$ Q; c2 I1 N( E% I1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
; i6 @. x5 }& N; m8 R2剂量和给药方法
! m* L& h: W; L8 y/ F% y   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。9 a0 R# t: w) D+ }( }1 L
3 药代动力学: Q# b# q, h8 Z, Y- {4 A
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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' n) v5 x4 V! w2 S4 非小细胞肺癌相关临床试验, q- i2 i0 }3 ?- ?. Y* N
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中） v' ]" w5 [4 \: o }6 s) G
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2( B6 S! y: z: c: p5 B
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）8 g" a5 R+ o. M) }8 R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=30 E) k3 L# B. y0 W! L: l
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
% a8 g8 I) f! \2 I$ p' e3 h# zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
3 e4 ]) B0 k" R) ]3 I7 A6 ?' b（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）) i, {& Q6 O5 s3 I4 d
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
8 @- E. e" E; N" K（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
# ~7 @- R7 J7 M9 b( u" D（1期临床，已结束）
2 M5 [5 r; I n8 y! Z% m% a2 Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 k" O/ }8 ]6 S: o9 U1 X0 O! F x
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）, _/ a9 r5 V' T
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
+ z$ d1 z7 f% ?6 z" n5 y& {/ C0 ]6 V（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
( V$ h; t; Y- d* J9 Chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31" K9 t: c* i+ `! l" s
5 副作用和处理
# T; q+ v5 [. V, a( O5.1 副作用7 w8 u" @! Y3 f- } s
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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& S2 V3 G$ K0 o4 l! u5.2副作用处理
1 r E) h7 |% Q/ f# t+ F（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。" M" Q+ R: L: y
注：易蒙停的使用
5 h7 p) X! y0 g1 h6 D易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。+ W4 u n# ~6 U' ?" C! s+ n. h
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。+ y; z! f8 Z; Z: R
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。) ~) }0 l9 O! k; r- c4 N2 `
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。! ~( H" r4 C% D0 z/ J
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。9 l6 _' @0 R4 y
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。+ m7 ]; B& g; P# u# Q" v2 o
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
) Q1 K0 r- |8 c; p7 b( G/ ]- a（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
1 }7 n9 w9 I; J8 }& y3 [4 `0 O（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。& s' `* s# c, @1 c
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。! \. v7 R: V4 f# l& ^
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
1 F0 M, @* |2 H4 g3 F上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
8 N4 C: ~- T0 l（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。) S, g P1 M1 e* q7 a; }( N" F) q: \
（7）便秘：火龙果、杜密克等。) G n9 Q. }0 v1 ]7 x
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。+ U( q' P) d K
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
( k" P/ R8 s# k0 K- O& }（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。5 F! Y2 w2 y2 c0 w
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
; \1 N3 r _4 ~（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。+ ?! _" w+ @" l T' c" f
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
. A% c. ^; s$ @7 l% V; ~, c（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。+ N4 x- c, x8 I. P* K$ ~
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。) z8 t) l/ u& ~
6药物相互作用
* |& O8 Q! a! W. i5 z$ h; I   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。8 d# R5 s% {5 i1 |
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：! c) K8 S) ~2 a- \
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
+ i" i5 v4 @1 }) F) {, x! v6 C强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：2 J. X/ j' H! h1 Z: {! J
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
. q1 Y+ s @4 u# w2 t$ D7 临床有效率" X& T1 i7 i# z1 S9 h9 @- [7 u2 v
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