本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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" n7 l. h7 ]* N5 F; J& F达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
8 M9 g' ~7 H7 }2 ]1 |6 b+ M2 k1简介/ ~, p7 o Z' y# H" D" h" G" w
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
3 w" u' N; c! t' r4 p. C1.1分子结构式
7 Q1 O( F% x; I7 k* m* p4 R8 Y6 G, {2 `0 D, ^- h0 @2 Y E
1.2分子量488.0: m1 W3 G2 c0 _
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
4 M$ p0 D$ v6 s1 p& M: s1.4临床药形态 游离碱
3 N1 @5 N- w% D2 I! \7 c1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
- i5 Q9 J) ~6 T/ C( O2剂量和给药方法
- U3 Y q* s! r" V   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
. G4 _. O7 W1 F4 c0 B5 w3 药代动力学( Z/ \' o3 w- g- J/ Y- z
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
* B7 M* Q$ @5 h: P: I3 s' D(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)7 ^% \# \3 C* `. v; b- u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
& v! N D; q8 A5 x(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)! A1 m3 l& w8 [/ W) \/ ?0 z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3, y' o. ]7 g# H: j6 \) y0 L
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
3 x, F! u1 [% J" U: Z5 V3 lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
1 V6 a4 [4 @" F8 S2 B( H" J+ T(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)1 Z4 E+ [! z8 \4 T: I; \
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=144 _5 \6 K/ a0 D! v+ E7 A1 W
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
$ N& W* A: x* `2 c5 N" g' D(1期临床,已结束)
" `! @# H1 g" G$ ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16) c8 N5 s% } V' q% x) \
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)) d( R" W v$ V$ E# o! r
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
1 [2 u3 j* w1 J0 Y! P/ u(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
" e' C( m2 }0 mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
1 t" D* L5 u: B# y4 X' \5 副作用和处理8 M4 a5 H/ C: b0 o- b
5.1 副作用2 h C) n n+ D% M+ q
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。7 ?6 Q4 s/ Q6 h" N! j, J, L" D
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7 _$ T j" m1 q0 y$ H2 {5.2副作用处理
: Y# ~# C1 i/ S8 l( n7 V(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 e# {& n/ M$ `8 Q注:易蒙停的使用
2 x# }' t; F0 e$ s R易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
# ^: l" n1 d* x+ D+ p% A若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。 t3 X, H+ R9 Z& L6 S6 q
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( U+ ~: M4 G a
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
0 j2 Y8 }9 V- m$ \* v/ p3 H [6 Q其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。0 x, P' |; B* y! n
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。6 f& T) d0 o; d, B% g+ U3 e5 f% `
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
' D% _) ?8 `* k# f(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
& j1 [$ O+ R2 c% T0 K$ n& `(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
6 f% \7 m5 y, G% a% q保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。9 v/ b% l" W+ L/ {: L+ J
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。* m" t/ D2 t2 T! a4 b) G* e+ T
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
" C, {6 O' G i5 e- J* f( R- k( C% y(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。& y. T5 c" j! Q
(7)便秘:火龙果、杜密克等。5 q# J" g5 i- t4 j+ p
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
% X. Z( N3 i) t% j& c v(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
- [; H) ` N0 z( [5 |7 [, H2 ](10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。. r a8 |: E- s/ m6 G& Q0 h
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
: d! A' q9 x4 I; H( ?+ N(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。! R8 n6 i# g; W. @
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。' t {! ]2 y. n% R
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
5 M8 _: Q1 w1 y$ W% g(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。, F( w; v( V$ o+ y2 r
6药物相互作用+ z" l. q) ?+ d. ^. e" t/ v; Z" F7 @
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
$ C/ N& J/ ~& M% Z$ W& L- p强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):( h( n1 n- K8 p4 ]+ b; O
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。: [+ D! {# s4 a6 e0 j4 P
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
3 D4 ]* m: w5 P+ h利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。2 N1 c$ E" B/ r# v# P( j; t
7 临床有效率
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