本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 X0 a \2 b$ I* s
. P) ?4 B& Z8 U& u# Y) F( q5 l, z达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明1 c2 C5 v2 ]" Q' W: d& A
1简介
" K# |8 t: q1 u+ N达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。) N% z( `. q5 m
1.1分子结构式
$ O" D0 [+ g0 D2 E: H/ G! B0 m& s! \5 q
1.2分子量488.09 G$ A$ W( U9 R- c6 A {5 i
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O0 n1 Y0 b5 i0 T( W; a) t
1.4临床药形态 游离碱
0 n2 ~8 q- a4 f% M) j% I1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)% {4 C7 P% k" B& {) n0 V9 `! p
2剂量和给药方法
( E/ R$ @4 v D4 b   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。6 J5 h9 D2 N* y8 N
3 药代动力学6 y3 ]& i' g0 W/ c: O
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验7 s9 m- g* S3 n/ `2 W' ?6 Y
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)4 ?) y: x q" b0 ?- D" k& W' H
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=29 r5 g. B5 d* W% S0 n9 A6 t# ]
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)8 n0 n: C0 G5 d$ R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3 P v0 k- r7 Y. I6 O/ I8 b
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
' n/ | F6 h8 N8 l- Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
4 c5 O* j/ y8 H2 t' [0 Z; u(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)! Z( I) a2 N8 P9 R( P2 a8 w
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
9 r% J0 l; e+ O(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
. B: t) B# _5 }7 }3 N _; L(1期临床,已结束)
6 [, P% b M% ~: i3 g! I, Zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=167 e9 X1 J! x. M* n1 W
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
( \: _0 N4 p+ N7 ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
' H! c- I7 z }(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
% u+ m. G3 z/ X. P" \http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
% E- @* a3 W. u: r" G5 副作用和处理
9 L4 c/ q/ S1 [- e+ a' Z' Q V5.1 副作用: Y% M; s5 [9 h; k' J) ^4 a! `
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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& d; X$ g: }7 d6 \$ B5.2副作用处理
& D9 T/ h, A) U& T; `(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。4 T s! J, E; K- S% R2 [" h
注:易蒙停的使用
: `0 k& y. O' H5 L0 a: N易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
# N9 V" M8 g# k, c/ E. W若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- ^5 ^7 P* u, |: I" C d7 d/ U/ T避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& m$ v. h8 h# h: S z) T3 i: P+ ^注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。+ g, @/ l i/ ?8 T, D
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。# s% j8 [5 h H1 a5 W: ^; C
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。8 ]' {6 R& p2 z6 j4 I; D
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。% [9 u& I# q' G: L
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。6 v( D, G1 m6 [0 {- g; o
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
1 P X! Z) A1 x保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
$ z# v& B- M( Y$ a(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
3 l9 D' k' _4 M( D! M, V% h/ \上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
" P7 q3 {' v7 Y, W% q6 Y(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。- w: v* Y( g9 ~. t0 K: x1 Z( X
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
; i9 ]( B8 l' o& r3 V$ w: A(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。0 D* v) ~9 z7 \3 T5 t
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。/ s5 T: k# b8 T! I; z0 @
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。9 g# d4 n& Q8 Q: r3 B
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。. T& ~( x/ O; m2 O1 s
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。3 p; G7 v$ H% b! \$ \
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。% z( b0 ~) v7 S+ d
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。5 b, Z( V, X$ L, L( a d5 t( z
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。! q! q6 [+ f. F) Q' Z: p) K6 I
6药物相互作用2 K' m9 y$ m8 l. u1 I2 Q! C3 @
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
X. [5 Y, w6 m1 n! z强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):* a8 q) Z& C2 b Q0 G& I$ X
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。9 r; V$ V" d R! y( m6 J+ q
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):" k' a' P4 E0 Q. p' e
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
/ y1 M& W- U+ o% S& E6 a7 临床有效率
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