多视角话非小细胞肺癌多发脑转移治疗
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http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-29760_53.html
2 l3 u0 ~$ {* b, Y0 ^非小细胞肺癌（NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一，其中多发病灶脑转移（＞3个）占70%。相对于NSCLC单发或少发脑转移，多发脑转移的患者往往预后更差。目前标准治疗方案全脑放疗（WBRT）虽可使60%~80%患者的中枢神经系统症状和功能得以缓解与改善，但治疗后患者的中位生存期也只有3~6个月，多数患者最终死于脑转移灶的进展。本文结合目前临床研究进展，提出多发脑转移治疗方案中值得重视的一些问题，以期为临床治疗提供参考。
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- e5 o8 ]+ Q! h- y3 T7 r* ` WBRT及其与全身治疗的联合身手不凡
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5 q+ {. f- c0 C' b9 d+ C WBRT不同剂量分割疗效相同9 S9 q: \' F7 v/ ?' u: G+ L& l" o1 n
) {. G5 I9 C* R4 } 目前最常用的剂量分割方式为30 Gy/10次/2周，而患者在接受WBRT后多需4周时间才能达到神经系统症状的明显缓解，因此理论上，如患者在诊断NSCLC脑转移后6周内死亡则不能从WBRT中受益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗就已足够。( u4 e: @3 \" b+ K& z
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上世纪80~90年代大量针对WBRT治疗肿瘤脑转移的剂量分割研究皆显示，WBRT不同分割方案间的疗效相近；同样最近分析也显示，对于NSCLC多发脑转移，30 Gy/10次、40 Gy/20次及45 Gy/15次3种WBRT分割方案之间的疗效无明显差异，提高总的放疗剂量不仅未提高疗效，反而增加了治疗时间、费用和潜在的并发症。
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5 ~( ]) O4 `* s WBRT联合化疗最好采用序贯方式% W* a3 A: Z& F+ z$ }; |
. [% e+ ~. s! Q0 J% J2 x$ U- @ 传统观点认为除少数对化疗敏感的肿瘤外，单用化疗对大多数肿瘤脑转移的疗效都极为有限，因此临床上多以化疗联合WBRT的方式治疗多发脑转移瘤。研究显示NSCLC一线化疗药物同步WBRT，不仅未提高疗效反而可能加重神经系统毒性。对于初治的多发脑转移NSCLC患者，往往是先行WBRT控制颅内病灶再行全身化疗。文献报道其疗后的中位生存期为7个月，1年生存率为23%。但目前有研究提示对于没有或是轻度神经系统症状的患者，一线化疗后或颅内病灶进展后再行WBRT也是一种可供选择的治疗方案。回顾性研究显示，临床医师为初治NSCLC多发脑转移患者选择治疗方案时，多依据患者是否有明显的神经系统症状，有症状者更多采用先行WBRT再行化疗，先行一线含铂方案化疗和先行WBRT患者的颅内缓解率、中位PFS及中位OS皆无统计学差异。
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研究显示，多靶点抗代谢药物培美曲塞对脑转移灶亦有一定的疗效。培美曲塞+顺铂6个疗程后序贯WBRT一线治疗肺腺癌多发脑转移的颅内缓解率为41.9%，中位PFS为4个月，中位OS为7.4个月，颅内缓解率似乎较其他一线化疗药物更有优势。二线或三线培美曲塞化疗联合放疗治疗NSCLC多发脑转移的颅内控制率为82%，单药颅内控制率为63%，既往放疗后脑转移灶进展患者的单药颅内控制率为68%。( L* ^+ }( M) n6 @- N
% t. i& ~2 `8 |4 D 文献报道替莫唑胺单药治疗NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为24%，而其与WBRT有无协同效应目前还存在争议，总的来说，倾向于联合治疗可提高颅内缓解率但并不提高总生存。此外，替莫唑胺联合其他化疗药物序贯WBRT并不能提高疗效，同时毒性反应更明显。
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WBRT联合EGFR-TKI疗效较好& b1 h* u% `4 n1 k5 z
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EGFR-TKI在EGFR突变的NSCLC患者中有效率高达60%~80%。EGFR-TKI分子量较小并可通过血脑屏障，理论上可对颅内转移病灶起效。初治无脑转移的EGFR突变晚期NSCLC在接受EGFR-TKI治疗后，其1年、2年及总的脑转移的发生率分别为6%、13%及25%，明显低于该类患者化疗后近40%的脑转移发生率。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择性NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10%，颅内控制率为27%；对具有临床优势因素（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无神经系统症状的NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为73.9%，中位PFS为7.1个月，中位OS为18.8个月。
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4 q# A- r+ @/ W 考虑到肿瘤病灶的异质性，颅内、外病灶可能在EGFR-TKI的治疗过程中出现不同反应，单独的脑转移灶进展并不能预示其对颅外其他病灶治疗无效。回顾性研究显示：EGFR-TKI治疗获益（疗效达CR/PR/SD并持续6个月以上）的NSCLC患者，如单是脑转移灶进展导致治疗失败，可行WBRT或SRS后继续服用EGFR-TKI治疗，其颅内缓解率及颅内控制率分别为41%和76%，颅外中位PFS为171天，中位OS为403天，联合治疗并未加重患者神经系统的早期及晚期放疗毒性。& J8 I/ d4 e0 K0 d% R8 n# I
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立体定向放射手术及大分割立体定向放疗亦有用武之地
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& T% V# Z8 f$ W) E 立体定向放射手术（SRS）及大分割立体定向放疗（HFSRT）主要应运用于单发或是少发的脑转移肿瘤患者，其中SRS是目前转移灶≤3个、单个转移灶最大径≤3 cm的脑转移肿瘤的标准治疗方式之一，而HFSRT多作为SRS的一种替代方案应用于不能耐受SRS或是肿瘤位置不适于行SRS的患者。* \ [! o, y) O+ n4 ]! \7 }" v
: V! X8 t4 t( f- X$ I8 Q( i0 G0 r. B8 R8 @ SRS治疗多发脑转移似乎较WBRT更有优势 相对于WBRT，SRS的肿瘤局部控制率更高、神经系统症状缓解更快、治疗疗程更短并可重复操作，对化疗疗程的影响较小。Seong等回顾性分析了多发性脑转移NSCLC患者接受SRS或WBRT治疗的疗效，其中SRS组患者平均脑转移数目为5.9个，转移灶平均最大径为2.21cm，其结果显示SRS组患者的生存获益更大（中位OS为32周 vs. 24周；半年生存率为64.3% vs. 42.1%；1年生存率为7.7% vs. 10.5%，P=0.04），同时SRS组患者的生活质量恢复也更明显。Kim等报道的回顾性研究也显示，对于没有神经系统症状的初治多发脑转移肺腺癌患者，SRS后序贯化疗较WBRT后序贯化疗或单用化疗生存获益更大（中位生存期：29.3 个月 vs. 17.7个月，P=0.01；29.3个月vs. 14.6个月，P=0.04）。综合上述研究结果，SRS治疗NSCLC多发脑转移似乎较WBRT更有优势，但需注意目前尚无大样本Ⅲ期临床研究来验证这种优势，同时以上研究纳入SRS组的患者其一般情况皆较好（KPS评分≥70分）、转移灶的最大径也较小。此外在NSCLC多发脑转移行SRS时，应特别注意靶区周围正常脑组织的受量，以避免严重神经系统放射并发症的发生。
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WBRT同步HFSRT较单纯WBRT似无明显优势 目前WBRT同步病灶局部HFSRT推量治疗NSCLC多发脑转移的疗效数据报道较少，从华西医院肿瘤中心的研究数据来看，其颅内缓解率为50%，中位无PFS为3个月，中位OS为6个月，对比单纯的WBRT治疗似乎优势不明显。对于SRS及HFSRT的放疗剂量及分割方案目前并不统一，临床医师往往依据病灶大小、位置及患者的体能状态来加以选择。目前有研究提示脑转移瘤的α/β值设置为12 Gy，同时应用LQC模型换算大分割放疗的等效剂量将更为合理，脑转移肿瘤行SRS/HFSRT的BED12≥40 Gy时，其疗后12个月的局部控制率可达到70%以上。
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7 J) n' _. c6 ~" n8 ~ 放射性中枢神经系统损伤值得关注
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2 x: |2 O* O! \: N, s NSCLC脑转移患者出现中枢神经系统毒性反应与多种因素相关，包括肿瘤本身或其所致的副瘤综合征、外科手术、放疗、化疗、抗惊厥药物及激素等，这加大了临床上准确判断放射性中枢神经系统损伤的难度。脑放疗后出现的放射并发症包括急性、亚急性及晚期反应，其中晚期放射并发症多呈进行性发展且不可逆，因此也是临床医师关注的重点。" b4 u7 D( L) \( O3 f1 t
0 G% k+ A. g; u& X, M 中枢神经系统的晚期损伤主要涉及到多种细胞内及细胞间的交互反应（特别是少突胶质细胞），同时依赖于海马区的高级认知功能如学习、记忆及空间信息加工等更易受到放疗的影响，动物实验显示2 Gy的放疗剂量即可造成海马区增殖细胞的损伤。目前已有研究通过IMRT技术避开海马区施行WBRT，期望能降低中枢神经系统的晚期并发症发生率，但尚无明确结论。EORTC22952-26001研究显示，对于1~3个脑转移灶的患者（53%为NSCLC），在转移灶手术或SRS后序贯WBRT，其≥3级（SOMA分级）的晚期放射损伤发生率在10%~30%。Chang等报道的随机对照临床研究显示，1~3个脑转移灶患者（50%为NSCLC）在SRS后加用WBRT可能会增加患者的晚期放射并发症，联合治疗组在放疗完成4月后的神经系统量表检测即发现其高级神经系统功能明显下降。虽然对于NSCLC多发脑转移患者在初始设计放疗方案时较少考虑WBRT联合SRS/HFSRT，但对于初次SRS/HFSRT失败的患者，往往会换用WBRT进行补救，这种情况下就需对放疗可能导致患者的晚期神经系统损伤加以仔细评估。
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结语
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- E# j2 @( L4 _0 S+ }, J NSCLC多发脑转移临床研究相对较少，可供选择的治疗方式包括：WBRT、SRS/HFSRT、化疗及EGFR-TKI。
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7 y& E9 g! q, V) k6 q WBRT仍是标准的治疗方案，但近2/3 的ECOG PS ＞2分的患者不能从中获益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗已足够；提高WBRT的放疗总量并不能提高疗效，目前其标准的分割方案仍是30 Gy/10 f或37.5 Gy/15 f；WBRT与化疗的联合最好采用序贯方式，同步应用不仅不能提高疗效反而会增加毒副作用；初治患者如神经系统症状明显可先行WBRT再序贯化疗，如无明显神经系统症状则可在一线化疗结束后或脑转移灶进展后再行WBRT；EGFR-TKI对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移疗效较好，如神经系统症状不明显可先行EGFR-TKI治疗，因其与WBRT联合毒副作用较小，患者神经系统症状明显时也可考虑两者同步应用；WBRT联合SRS/HFSRT治疗NSCLC多发脑转移报道很少，从华西医院肿瘤中心的数据来看似乎较单行WBRT优势不明显。 |
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