Edward KIM访谈

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Edward KIM：
我的名字是Edward Kim。我现任北卡罗来纳州夏洛特市卡洛琳娜斯医疗系统莱文癌症中心实体瘤和研究性治疗的学部主席。之前我在MD安德森癌症中心从事了十年以上的肺癌和头颈癌的工作。

陆舜教授：
我是上海胸科医院的陆舜博士。同时兼任上海肺癌中心的学部主席。我的研究重点和临床诊疗都专注在肺癌领域。早先我在MD安德森癌症中心做过访问学者。Kim博士，很高兴在ASCO会议上见到你。您是我的老朋友，也曾是我的导师。您现在是SWOG（西南肿瘤研究组）的负责人。您做了很多肺癌的临床研究和转化研究，特别是在靶向药物领域。事实上，第一项国际研究就是您开展的。那项研究首次比较了TKI（受体酪氨酸激酶抑制剂）与化疗的差别，并获得了很好的结果。十年过去了。我们的结果发表至今也有7个年头了。我知道这次ASCO会议上提到了很多靶向药物。特别是出现了所谓的第三代TKI。例如AZD9291和Clovis公司的新产品等等。同时我们从一篇摘要中了解到，Lux-Lung3和Lux-Lung6两项研究被结合在一起进行了合并分析。这也是第一次在一线治疗TKI与化疗的比较中显示了TKI的总生存（OS）优势。对此您是怎么看的？

Edward KIM：
好。从你我在MD Anderson共事之后至今，这个领域已发生了很多变化。看到这些改变的发生是一件非常令人兴奋的事。坦率的说，现在一些最好的研究都来自亚洲和中国，特别是在TKI这方面。有几点是值得讨论。首先您提到了第三代TKI药物。国际社会较早接触到这类药物，特别是AZD9291，然后我们才在美国启动了它的临床研究。事实上，这个药物也在我们中心进行了研究，而且我们是全美入组例数第二高的中心。因此我们也有颇多经验。这是个神奇的药物。副作用非常低，仅为1级。对T790突变的患者有着很高的活性，（应答率）约为60%。它将会成为一个突破性的药物。我认为这种情况真的很有趣：一个有着EGFR突变的肿瘤患者，能够先接受1年到很多年的TKI治疗。然后，当这个药物不再有效，T790突变也开始发挥影响时，还能换一种药物继续治疗1年甚至很多年。对于肺癌4期的患者而言，能先后接受2种药物序贯治疗长达多年的时间，这本身就是非同寻常的。以前，在我们还在谈论化疗的时候，50%的患者一年内就过世了。所以在我看来这是我们对患者治疗上的一大变革。尤其是对于亚洲患者而言，因为他们具有更高的突变发生率。你提到的另一个话题是关于其它的靶向药物的。特别是ALK靶向药物以及其他一些新药的出现。我们在ALK领域看到的是同样的情况。我们先有了克唑替尼，现在我们又将有ceritinib。接下来，ceritinib之后我们又该如何呢？这样的问题频繁地被人们问及。在我看来，有一部分的患者，大约4-5%，能够有多种药物可供选择总是件好事。因此，我认为这个领域确实是在不断发展。现在我们不再会对重复活检有所犹豫。这是非常重要的，因为从我们的BATTLE研究中可以看到，我们能够成功地入组患者、为他们安排再次活检之后再开始其他的治疗。现在，即使是在临床实践中我们也鼓励这么做。因为我们知道突变是会改变的，遗传图谱也是会变化的，甚至连小细胞肺癌也可由这类肿瘤发生演化。所以说，能够对多种类型肿瘤进行测序检测是件相当了不起的事情。此外，你提到了阿法替尼的研究数据。阿法替尼在一线治疗中与化疗的对比研究有很多。现在，正如你所说的，两项大规模研究的合并分析也显示出了生存优势。我相信我们都知道，或者说都这么认为。那就是如果这种（靶向）药物对某个患者是有效的。即使你用化疗也能从这个患者中得到很好的应答，或是取得不错的无进展生存（PFS）结果。但只要你放在一起比较，即使在PFS上你也能看到（靶向）药物的优势。如果进行随访的话，（靶向药物）终究是会体现出生存上的（优越）趋势的。毕竟我们已经看到患者接受这类（靶向）药物治疗是能够持续数年的，而在静脉化疗中我们从未见过此类现象以如此高的频率出现。所以，随着随访期的延长，（生存）曲线也会分得越开，对我而言这是合理的。我很高兴看到大家不会再就患者是该接受（靶向）药物治疗还是静脉化疗的这个问题发生争议了。

陆舜教授：
那么在肺癌领域，是不是可以将免疫治疗与靶向治疗或化疗结合起来呢？

Edward KIM：
是的。我祈祷能够在免疫治疗的大型随机研究中看到阳性终点。我希望能找到用于筛选患者的更好的生物标志物。现在，我们正在使用的是PD-L1表达水平。目前的趋势也表明，特定类型的患者确实获得了更高的应答。只是我们还不知道这种获益是否能转化为PFS或总生存（OS）获益。尽管现在看起来…尽管那些曾经有过应答的肿瘤可能会出现复发。但即使你停止治疗，你的疾病状态依然会持续维持稳定状态。所以我希望能有一种或几种免疫治疗被证明是有效的治疗方式。无论它是与其它免疫检测点抑制剂联用还是与化疗联用。但是，你也知道，我们已经做了很多肺癌治疗的随机研究。阴性研究的数量远远多于阳性研究的数量。譬如说，MetMAb (onartuzumab)就让许多人大跌眼镜。因为它的II期研究的结果相当之好，但III期研究却未获得成功。所以我乐观地期望它能获得成功，但我对免疫治疗也持有一些怀疑。本次会议上的一份摘要显示，在肾细胞（癌）治疗中将TKI，比如舒尼替尼或帕唑帕尼，与nivolumab联合使用，取得了非常出色的疗效。因此，或许我们真的可以如你所说的那样加用那些药物，把靶向药物与免疫治疗联合起来。而且有些早期研究也确实正在探索这个问题。

陆舜教授：
您在抗VEGF药物的使用方面有丰富的经验，比如安维汀（贝伐珠单抗）。本次ASCO会议中，一项来自日本的研究在EGFR突变的患者中，比较了厄洛替尼和厄洛替尼联用安维汀作为一线治疗方案的效果。结果显示（后者的）PFS有所延长。您对这项研究有何看法？

Edward KIM：
我对VEGF和EGFR的联用一直是比较青睐的。事实上，过去最早的一批研究中就有我们的研究，那就是BeTa研究。那是我们与范德堡大学合作开展的一项II期研究，该研究中厄洛替尼和贝伐单抗联用并显示出不错的疗效反应和PFS。BeTa研究非常接近成功，可惜未能显示阳性结果。然而，维持治疗的ATLAS研究是阳性的。只是程度不是特别明显。所以我认为联用肯定是合理的。有可能在日本患者中，他们的表观遗传学特性就是不同的。这种差异增强了厄洛替尼的作用，这是可能的，当然也许事实就是如此。然而，我认为人们可能已经走出了安维汀/特罗凯的治疗模式。他们开始寻找更新的VEGF药物。而且现在也开始出现与以往不同的新型TKI药物了。这次ASCO会议上，我们还会听到关于ramucirumab的消息。这是另一种获批用于治疗胃癌的VEGF药物，并且在与多西他赛联合二线治疗NSCLC时也取得了阳性结果。我认为这不会是最后一个VEGF药物的。并且我认为所有这些数据将继续提供更多的证据，支持我们在肺癌中使用此类药物。

陆舜教授：
最后（还有个问题），我们知道您是位临床研究的专家。您之前也提到了BATTLE研究。现在的新研究也非常多。您能否告诉我们，从未来视角来看，如何在这个“靶向治疗时代”中设计合理的研究？比如像BATTLE研究，我们需要将患者分为不同的基因型。现在的临床研究设计与既往的传统设计有何不同？

Edward KIM：
嗯，其实有很多种方法可以进行临床研究设计。但所有的起点都是要采集足够的组织（样本）。不仅用于你现在需要进行的检测，还要保存起来用于未来的检测。收集血样，同样的，不只是用于现在，还要为之后做准备。把它们存入样品库。因为我们都知道，2、3年之后，基因检测的方法肯定不同，平台也不同。或许到那个时候我们需要检测循环血液中的RNA或DNA。而你就会需要这些样本来进行那方面的分析。另一方面，你需要选择一种你愿意提供给自己家庭成员使用，而不会让自己感到良心不安的药物。毕竟如果它们是实验性药物，而且实验性太强的话，很有可能它们是无法通过研发早期阶段的。所以，尽管你认为某个通路特别好，你依然还是要选择那些经过证明能够用于患者的药物，以确保即使患者被随机分入那些药物组，你也会对这些药物的治疗充满信心。我认为这才是真正的关键。如果你在统计学设计或是药物选择上过于花哨，这将为整个研究带来风险。所以我觉得这一点很重要。毕竟归根结底来说，如果你有了组织、血液样品，再加上或多或少有点意思的新药的话，这种研究都是有价值的。谢谢。