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脑膜转移诊疗潘振宇教授科普总结
% V6 w0 i! e( i. M脑膜转移 中位治疗生存期 3-6月! ?$ L- R/ _4 P% ` T6 e7 z: P' H
脑膜转移的临床表现缺少特异性，可以表现为全部神经系统症状。* R' A7 ~: y$ X7 Z! B/ z+ O
三大症状：头部症状（头疼，后颈部不适等）；颅神经症状（复视、耳鸣、面瘫等）；精神症状（迟钝、嗜睡）及癫痫发作。' S7 \* m9 F$ Q- c$ b
不典型症状：头晕、呕吐、淡漠、认知减退、脊神经症状等。
% _4 s8 ~8 m ~% F& E易漏诊；误诊：脑梗塞、眼病、副瘤综合征、胃肠病。: Q, X/ q2 }5 L5 I8 P4 C" e
影像学表现：- q. d1 u _& i' f
3 P$ ]3 C/ k; m' q( | v结节样脑膜转移：如果没有突破软脑膜引起脑脊液播散，治疗原则同脑实质转移。0 |, q0 a6 B/ ^; I( w# `
软脑膜线样强化：是脑脊液播散沿着软脑膜转移引起，鞘内化疗可浸润深度2mm。
- @ L9 P6 @3 h脑脊液细胞学检查：9 R9 _' E: o. B
脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞（异型细胞）是本病诊断的金标准 。 D3 n: o& |" Q% b P7 m' \# J- D
临床困难：未检出，难定性。样本量，流程，技术设备及方法，经验，患者个体因素。+ y8 R3 W s% A' F6 V0 G/ f& A
脑脊液标本采集量（>10ml），采集后尽快送检。: Q* J$ n# k6 O E5 L1 y' b
建议应用液基细胞学（ThinPrep ）联合巴氏染色的方法。检出率更高; s! {) K, I P( g' X
单次检查阳性率达75%，2次检查阳性率大于90% 。% X8 H- q& ?- W) w$ l, l: s% v/ @
脑脊液生化出现脑膜转移的特征表现是 蛋白含量增加，葡萄糖含量降低，脑脊液肿瘤标记物误差较大，不适合作为病情判断的标志。目前国内外没有相关文献报道。
# S! V& M: w4 {- ~$ k% K/ ?0 a脑脊液细胞学是唯一的LM确诊依据；影像学检查是提示性诊断依据。
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5 z: U Z8 J3 X2 f5 e' }诊断脑膜转移困难的患者可以通过这张评分表作为鞘内化疗的依据。避免诊断困难难的患者无法接受进一步治疗的悲剧。. I! L7 g" [% Y7 Y- {( r; m! Y8 W7 M+ n
脑膜转移的治疗： 靶向，鞘内化疗，放疗' v0 L+ Q: k3 Q$ x
鞘内化疗：直接而有效的治疗方法。 . j+ I8 s& c K- H' ]
不需要通过血-脑脊液屏障；, I# T) a$ Y, p+ c; z
不需要经过血液循环及肝脏代谢；( z6 G+ I7 N; j$ S" u$ ~
小剂量药物可实现较高的CSF浓度；
; E2 Y3 y% W$ X全身毒性作用相对系统给药小。
& I+ V' |* R. y2 r! ]经典鞘内化疗药物：氨甲蝶呤、（脂质体）阿糖胞苷、塞替派。
: c- P+ a8 a) S; n+ V( L新的鞘内化疗药物：拓扑替康、依托泊苷、培美曲塞。
+ @* g# m. n& }3 ?不同药物在脑脊液中代谢时间不一样，所以给药方法也有区别，脑脊液可以更快的把化疗药代谢出去，所以鞘内化疗对，给药间隔通常短于静脉化疗。
/ |1 @& k7 B- b% U0 n* B3 P常规药物用法：
6 F: b j5 i8 h3 A8 }1 ~氨甲蝶呤 10-15mg/次；诱导治疗，2次/周，连续4周；巩固治疗，1次/周，连续4周；维持治疗，1次/月。4 N' r0 ]& Z( P1 R4 s- Z
阿糖胞苷 10(-50)mg/次；诱导治疗，2次/周，连续4周；巩固治疗，1次/周，连续4周；维持治疗，1次/月。; K/ j7 ?/ e0 s" Q, Y d
脂质体阿糖胞苷 50mg/次；1次/2周，连续8周；每月一次。0 |2 }6 a% V2 {5 P
塞替派 10mg/次；诱导治疗，2次/周，连续4周；巩固治疗，1次/周，连续4周；维持治疗，1次/月。
9 I Y4 \. Z* |# F6 F- d' R7 D; m0 {依托泊苷由于在脑脊液中代谢得更快，需要一天一次。
8 }; ]4 i' ?! F# \& W3 f: I依托泊苷 0.5mg /次；诱导治疗，5次/周，连续8周；维持治疗，5次/月，连续给药。
' q, |7 q; I5 `: p9 A- `% P培美曲塞在CSF中初始/终末消除期分别为0.43h和1.43h。 代谢时间很短，清除速度快，所以推荐剂量：初始诱导治疗为每周2次给药，随后每周1次巩固治疗。维持期4周一次8 b f% z9 M+ c1 D! T: ?
初始剂量：10mg/次。诱导期和维持期目前研究各4次给药。$ ^8 r4 j, ]/ a+ U* U
3-4级毒性反应发生率21%；未见神经系统毒性反应。
4 I1 \, Q2 G X% Z5 f主要毒性反应：血液学毒性，转氨酶升高；
- Q/ S/ N( b( k+ Y. d) @叶酸、B12可以降低血液学毒性；无毒性累积效应。7 A7 b3 L$ j6 k$ |- C, S4 w+ h
客观有效率：RR(RANO-LMD)：68% (23/34). * L! i, n+ s- U) f, O9 K* S
mOS：5.5 (0.3–16.6) months. . j; S9 O" F, ~( h8 g. d
NPFS：3.5 (0.3–15.2) months; NPFS-6 47%. , ^. z+ H. X# D
One-year survival rate：21.6% .0 Z- K, [* E$ x* E+ N) X8 L' }* t. ?" A
在叶酸、B12补充的情况下， 剂量爬升由15mg起步，给药方案同前；
7 O/ s3 d1 |; M& }15mg组DLT:0/4，20mg组DLT：2/6，血液学毒性、神经毒性；最大耐受剂量(MTD)：15mg。4 D5 W; g/ E- ~# k5 ^
毒性反应：血液学毒性，转氨酶升高，中枢神经毒性（20mg组），胆红素升高（20mg组）；* _, W# y. q7 K0 V
RR：40% (4/10).
5 u( N5 a, h9 b* C% XmOS：6.1 (0.3–7.2) months. ( u- c! l( T# M
2期研究（15mg）进行中。总的毒性反应率高，出现化学性蛛网膜炎。$ R9 L' Y$ l4 o4 S- ~
基于以上研究，培美曲塞鞘内化疗被写入2021CSCO指南。培美曲塞成为第6种可以用于人体鞘内给药的细胞毒性化疗药物。0 B6 W1 `5 G& s, H/ H2 K: |; `
放疗
! V: f# b3 _: M+ E7 G7 w放射治疗是脑膜转移主要治疗手段之一；目前放射治疗能否改善脑膜转移患者生存期仍有争议。很多医生认为放疗对脑膜转移无效的观点不严谨，其实国外大多数研究都是采用的鞘内化疗联合全脑放疗的模式。全脑放疗的作用是：/ X H" L# j0 g- U$ C c
消灭聚集的肿瘤细胞；# _- p8 Z& r' u( i% F6 `- j1 d
重建受阻的脑脊液循环，改善鞘内化疗药物弥散及疗效 ；
# a# d* v1 ]& I8 ]( F- R+ v降低药物循环不畅所致的神经毒性；
+ s, S( I% Q1 @' H; F有效治疗同时存在的脑实质内转移病灶 。5 A+ p. \) k. \
放疗被推荐早期应用于LM治疗。
: n. k) F- {0 I放疗可以改善患者神经功能障碍及相关症状，改善生存质量。被推荐用于脑膜转移的姑息性治疗。
! f" P9 \8 b1 d% g* b+ h9 v" x4 S6 R! L全脑放疗首选2GY*20次的方案，放射性脑损伤的概率很低，没有大家想象的那么高。& r. |1 W5 q, i. l2 l
替莫唑胺：没有研究表明该药物可以治疗脑膜转移。- f o' |; |( }% J. t) `) W7 f
靶向治疗: P2 E6 G& G8 n
TKI药物治疗有效；可治疗位点：EGFR/ALK。! [$ t1 g1 A* P# w H4 l* f7 F
小分子靶向药物入脑更好更有优势。
$ i( W g- K9 Y- ]脑脊液基因检测不应盲目夸大：1、EGFR/ALK突变；2、有相应的靶向药物。
: a) |4 d, L: b$ }8 U$ N不建议盲试靶向药物：有效率低，浪费金钱，耽误治疗。- Y+ Q+ G2 d$ p; ~4 T5 h& s2 Z
系统化疗：除HD-MTX，尚无明确有效的临床报道。
1 K6 |% ?! Z) c/ c8 {免疫治疗：疗效欠理想。抗血管生成：未见客观有效报道。4 e+ h6 L& j7 F- T7 X `7 [2 k
脑膜转移的支持治疗：0 z, v) }4 L( O, U" |& p' b. O
抗癫痫治疗：德巴金（丙戊酸钠），卡马西平。4 ^5 z) Y1 R/ U4 \
降颅压治疗：甘露醇、甘油果糖、糖皮质激素等。0 v" u5 l( a, X
保护神经：糖皮质激素，维生素，改善脑血液循环药物等。- W9 x |3 o8 @' B* Q( @
营养支持：补充蛋白质、维生素，维持足够的能量摄取。: c" k/ i: `9 L+ l2 Q5 h- @: E; s
纠正电解质紊乱。; Y& e7 M* J! G/ Q6 M
止痛治疗：治疗原发病，降颅压治疗。吗啡慎用。0 \, @# u, i" w, s0 ?& g
鞘内化疗联合放疗同步治疗研究显示效果更好。世界上首次证明，具有预后不良因素的实体瘤脑膜转移患者预后可以通过同步治疗模式的改善预后。
. Y X0 h, e0 w3 V同步治疗模式有效缓解神经系统症状，改善生存质量 。! J. n' M: I; y [" @5 t9 Q6 [0 f
患者生存期由数周提高到6.5个月。
3 q# |# `5 y( i( R严重毒性反应发生率低，安全性较高。
; O1 \8 e4 j! ]1 j I E适用于多种病理类型的脑膜转移患者。
0 ~1 H D0 B0 K6 k' {( N8 u" \通过主持潘振宇教授的脑膜转移诊疗讲座，我的收获非常大，对该类疾病的了解也更加深入。" u! `* b& s0 R# R, ~2 _7 _
附上直播链接，可以反复回看，我总结的版本没有潘振宇教授的呕心沥血的研究历程，只是总结了关键的诊断和治疗方案方面的内容，详细了解可以通过直播链接反复回看。
( C1 H& k$ o" L- E# E脑膜转移诊断
8 L2 {2 l% _' c: bhttps://live.yuaigongwu.com/live ... Ijv7KQU--eBT2wq9iqA
' k1 n2 S; ], F. p+ d+ N脑膜转移的治疗, Z' I$ Q- b8 k
https://live.yuaigongwu.com/live/page/738559733?v=1669785243076/ s/ Z+ {' }) d% z
脑膜转移的病例分享
2 ?3 M: D; R+ e( I( i1 f+ Dhttps://live.yuaigongwu.com/live ... Ijv7KQU--eBT2wq9iqA
. @, J; P9 A2 t X* \+ c9 g! o2 j9 K7 I7 m0 n9 }3 y
时间有限，潘教授没有回答具体问题，我再直播过程中尽可能挖掘了大家最常见最关心的问题在线提问，都得到了潘教授的详细解答。6 C! k# D" Z8 q) N: i6 _$ W: ?
例如 脑膜转移全脑放疗剂量是40Gy 共20次放疗，身体虚弱的可以先鞘内化疗病情缓解后再联合放疗，只要中药颅内器官剂量不超，就可以大胆二次放疗。
( }$ ?8 c2 f; R乳腺癌 小细胞肺癌 胃癌脑膜转移的研究也是用的 培美曲塞鞘内化疗，小细胞的有效率高，但是生存期段，乳腺癌脑膜转移有效率也很高，其他瘤种也可以尝试。
& k6 U* `* b7 W吉西他滨鞘内化疗相对容易出现化学性脑膜炎，或者神经根刺激，风险可能较大。我个人给6个培美鞘注耐药的患者尝试过吉西他滨鞘内化疗，5例有效，但确实有一个珠海的患者的出现了严重的化学性脑膜炎，大剂量激素冲击治疗后好转。
; |$ L/ g+ S* F7 g7 l8 Q5 Z, s依托泊苷国产说明书禁止鞘内化疗，但是nccn指南已经推荐用于脑膜转移，首选进口药物应用。 |
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