PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
% x7 F5 F- [0 t! i( Z# IPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
+ Q. ~2 ~# \, Z/ I l( `1.简介
1 t/ w% q) c+ ^* @+ e5 n& e6 Z英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
- F8 Z8 n& }! o: k) A* W5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
: E7 k- z7 u) I$ ]9 ]) w; B0 Y中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺' E# T5 v7 v. U' [6 a" z
分子量:410.4- Q% h$ Q- A0 \4 G5 W+ k+ z
研发药厂:诺华制药,Novartis
0 D7 A' k4 \5 ?% |0 \, d' y1 j临床药形态:盐酸盐,分子量:446.95 h0 Z+ p+ w; A4 J: _# c$ r
临床药:游离碱=1.1:15 Z# U" c$ h; U g! A" s1 E
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
7 f* Z P/ o* A- W肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
4 r3 A1 m' x4 [2 xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888135 y- U+ ^* b" x; S& x
2. 剂量和给药方法
/ _, B7 @; U- @BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。$ z+ k" |# P" f# L
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。+ E" n9 J1 o4 k1 z$ |
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
' c; B9 i9 |7 p9 E肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
, p6 S/ g+ I+ z1 e; Q肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 h7 @% z- f/ n5 U# d" E* ~" i1 \
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3 副作用和处理方法
. V, t7 g4 j5 E" {BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
' U1 x0 W V( P4 K2 F100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
( D8 W1 @. e2 E$ V80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。( T1 U: A" Z. V2 O* m+ p
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。$ L9 C1 g `( J* f7 O H7 Z8 A
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
( g! Z. R0 A/ `(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。7 h2 W) V: c/ ~7 |7 s( Q, U' q
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。3 j, `8 m& x. p* @- ]7 ^ e/ x
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0 f0 K+ _7 M; R$ X% r6 m! O* {8 w注:易蒙停的使用
4 e! }& E2 H. F4 n6 A4 I% b2 [- ~ c4 \易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。( n; c& |" \# s7 u
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; n# Q6 R! c$ c- B/ A避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
: K4 |( B1 Q ^: X' d注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。 \3 c3 k& [4 s# ^3 i
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。* f! c6 ^2 A5 Z; z' P5 r0 y- }7 s
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
! d% O n D0 Y2 m% t3 T7 X+ R' J(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
3 Z/ \& P+ S# C' S: o(6)无食欲以及处理# [; }4 `2 U4 x* G* r
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。3 N5 g1 B+ ?1 f6 e+ z0 j3 ?- K
四磨汤口服液9 Z& ~: [5 j/ a7 v' G
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
) }/ ?, Z* i+ }5 ~6 p2 {* z地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。" p/ k* K# @ i$ F; J
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
9 \4 ]; o, `% {0 E; [, H* Y0 T9 ^(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。" D6 P v; @( g
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
, ^8 u5 e" h1 ]; N) {(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
$ T" c, n% {$ H/ c6 F$ }9 V# B/ b心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。# [% |2 t& n' A7 j
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。$ Y: c" C* J) k4 n. P
4.相关临床实验+ K5 a) o1 r+ H) f" E4 P, F
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
) x. a4 v1 E" M* T/ w3 ihttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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背景:
0 G7 X+ V, \. I. X$ f克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.1 z v. ]7 F3 l; H' n: H
方法: J- W2 h0 D8 a8 C5 v1 _! {
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。1 b9 n2 f/ L3 P6 E+ M8 e1 E
小组结果:
/ Q8 R- G0 T0 \0 L/ R0 H, P15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
Q" q5 ^) y, j0 u% n" a最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
3 R: q% Q$ P: e$ o( y( YB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。! [# h" h3 u+ I- r7 R; A! _2 M
结论:, I) y9 r3 v/ V# m8 z6 F
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
0 E6 ?+ {" f( _" U. u; X(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors0 R6 f; R9 G( D6 f( Q, T
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full% F' `) n3 A& Y
0 L. X" X Z% T' `7 j一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
k( S% }2 c: Y9 v(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer' e2 L& g( k5 [- k& K& N* x8 x1 m
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
4 k/ V- {" a, [1 Z# e/ c5 V
3 C6 H" n' a7 ]1 G: ^(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
" {# ]0 f. E3 a: Zhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265/ G2 \( O9 K4 \
4 u6 B5 Z3 S& [2 t* f2 @
5.病人身体要求$ k( V0 b' m. `, Z. K# j- }- N4 m
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 Y) t: J Q; a' G7 o& O
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
9 X8 \. \' u/ x) a3 H, L+ ](3)血小板≥100,000/μL。; n: l6 C3 @9 L) A9 g P* D l
(4)血红蛋白≥9克/升。
9 T8 K( T ^: S! ?(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。# ?) |7 R# \. b' E
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。% Z! }5 M0 x( a8 {; c# @ B3 L
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- l7 e3 v! I2 K- M9 W* g(8)能够正常吞咽药物。. ]' N+ X4 W) j" R& N
6.适应对象
6 s+ r9 I) c* m& ~! ~& m1 c; U(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
$ r9 m: v- M. n0 b/ U0 S一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。( {, o& E ` l9 ^+ Q6 k# E8 d& w$ `
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.. O, \7 F1 W7 M* {/ r
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352314 h5 a7 P9 i2 o* j# B
4 d ^* d% d2 N) \# e一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。5 n# k# a/ s% U( n. W S
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
; Q4 S r2 I* Fhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614) Y" _/ D+ }) U8 n
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
# R4 U5 H8 U$ C. C2 W该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
2 J8 C) k' m( f P2 K) q: }PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
8 f& S" x2 P$ m! yhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
% o" G3 K: g k5 j" u4 j" h B! a# X. D2 A( m: s
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。3 X' K* D5 A1 ?1 @3 @
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。. A2 a7 a- B& V r) m0 F
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。, \$ z0 ~5 ?0 w9 M' @9 O3 V# e
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
, F8 v: a- j" O" O$ Lhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204742 s, n( x( l& R) Q
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/- m' f; | h3 k1 |
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。5 l& r0 L# S1 O6 i7 j1 r
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |