PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
) V) C, G6 ^0 s/ J* F8 iPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明+ y# a" I1 \ ?2 m! t+ O3 B
1.简介- ?) ~# S3 M- G/ p) h1 q
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib3 t' Q( W1 f) m# Y' Y) S
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine + V+ S6 j( Y. F! v
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺! R' s/ r9 ]* r% N ?
分子量:410.45 `* ]- m5 g* D0 K% Z- W$ z
研发药厂:诺华制药,Novartis) l2 P, }* r/ W; ~8 g
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9$ v3 j9 W2 k; A5 D# ?% l
临床药:游离碱=1.1:1
6 b4 H. V( K' H, F3 cPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
]9 U3 V5 s& p! \8 S& T9 j6 i肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 $ z! B: J* {# U
( W# N+ g+ f. ] {" zIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor." N1 X+ r2 |+ g( g; R) ]. Z' }
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
; e% S' E& a% M/ r: \2. 剂量和给药方法8 C* i) @* n. S$ ]2 D" o: Q9 E- J
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。; g& c: E2 n: N3 F# f1 Z4 `
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
8 u) q+ [1 Y. L8 k, v7 K2 f肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 4 }) H q+ l; W9 G
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
9 K$ R- K1 ~8 D5 ^( f, B肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 3 z# b. _. Y) p# R: u( K
( f' D' H9 P! A3 副作用和处理方法
! C1 Q' Z" v& hBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。8 |, V; Y/ j; @( B- D$ [; f
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。4 c0 |$ B- O. l+ M+ e4 d0 [
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
" v: T' \2 A* T* i; H( ^50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
0 u- `8 Z3 V W$ N- o) G' `' V- Y$ \(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。' f: p- u$ O0 ^
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。7 O+ V i4 P0 d3 l( q, m4 W O
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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注:易蒙停的使用
4 d( h; C, R9 E易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
$ E5 w4 Q M, P7 I若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
% k$ d7 |) Z, [ M避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
; H O, n* e/ \3 e注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。2 u: g) F. q2 ]) h) i+ S& l
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
; _1 a% N2 [# h(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
) ]4 W1 a6 J1 o2 ~1 g! O; Y(6)无食欲以及处理" V$ F! A: c5 d; I9 S e0 P
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。" D% J! g/ p4 ^8 R7 d8 @
四磨汤口服液
3 |& a: X2 D: m" d7 N7 @8 w甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。! K7 k; f4 f6 B& s
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
. Y: b; e' x$ T/ J乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。' f6 Q+ d: E4 e/ r, C1 U; N5 r
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
' g# w/ H% ^' J; @# X k5 ?* i$ t0 h(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。1 {! p& T: X. f: K
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
- L0 ?' _6 C/ y; q/ R, E心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
: }3 E/ x3 m( y2 e药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 E3 G% U; G/ M, C s; o- m6 g0 {, e4.相关临床实验8 W( l1 C6 L! Z! K$ i
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
+ x9 K: w$ O+ t0 ^http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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5 d1 Q, I$ N; h7 T背景:
! c, Q- a, t% Q) o1 j克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.2 {8 s1 l% V) R9 Y) F
方法:! ^9 [" p, b! w9 ?
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
4 m4 _, a% N' i q5 ^' M小组结果:
9 \/ Z" r2 ^0 s* T3 O! D* V6 ^: I15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。4 b7 A. r1 {) O7 Z2 D' y9 u
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
' S, X; i$ g5 L, w% p' y# `0 FB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。1 P: ~/ B% ?' D% M+ I0 }; c
结论:8 Q/ o/ j: F: n2 Y
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
0 d: A) z, M' x& O2 j' R(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
) z4 k3 \! z+ Z# M/ J) hhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full9 g! V" i+ f" ~8 X* X+ S
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一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
4 E( A$ s- H! L7 W% Q9 t; }(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
. V( g$ Y# }' y6 I' S' P) Rhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
; O3 E. _; _# ~' Q7 f g- ?- H, G4 r+ D. ?, u1 }. F9 [
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib: D5 ^4 e- a: x* R* R6 |
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872654 e& Y# r/ _, w% {8 R6 U
8 R1 g/ G" M4 _- K2 v
5.病人身体要求
8 ^ M, N% I: P" b(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
4 c8 j* p g" m' y(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
$ }: j! E3 v1 s: a(3)血小板≥100,000/μL。
5 O9 O4 r" C* r" U(4)血红蛋白≥9克/升。
3 N j% d0 Y4 |) h(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# q. q/ _: |, T R* n$ v(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
+ B3 [6 a6 |* Y% P; H(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% Q2 p; l! Y- c) O8 y( c! Y(8)能够正常吞咽药物。8 G' Y- }# m3 Y- }. p( x4 v
6.适应对象
3 p& q' T6 W0 p$ J(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
3 p9 \* t7 p9 K; W+ O8 D一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。) X8 P2 s1 T3 K* n
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 s2 `- u2 `& d7 V' `: K' l
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
. u* F6 p% u# c, J* N' ?
^; t& V' Z) V j6 s5 v一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。. ?9 R+ w5 z; P4 Z
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
$ u* s8 |9 P$ E& khttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56141 l% [! x) J5 @; H; i
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
1 B0 r: ^& Y2 b* \2 m2 C# j: e: M该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
( W% f- n/ v0 A8 `PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
) E, g6 V% q4 _4 b1 `+ ^http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB* I+ c" \' m* B% m( _
z9 J; T: i* Q, s% b2 u
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 C. {& G- k) E(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。+ n" s! E& O# I( U1 N x8 _4 B- _
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! @/ ?6 ]/ [/ q4 `% JTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.4 F. F8 H1 _) M4 g7 {
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474. k' E* h8 b' Y$ {% G
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
8 c3 A: r8 ^2 q. S(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
) Z. d$ ^# Q7 l' G$ ^) Z/ ?3 @(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |