PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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5 T6 Y4 B7 t/ f- X3 _* S老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 4 X6 s2 J3 [5 t
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
% U% V( M6 n+ R1.简介& U5 c( Q+ s% g; q+ L* L5 T
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
3 t4 I. @* K& i0 N1 m1 v5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
. E7 l; p9 \8 b& s. h中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
Z$ C ^# ^3 v4 ~* H7 O7 X: m分子量:410.4
/ E" k4 z% F- ^' ]0 h! B研发药厂:诺华制药,Novartis
|7 d" J; I/ D2 F临床药形态:盐酸盐,分子量:446.92 ^$ ~2 |1 p7 u4 e) e4 k
临床药:游离碱=1.1:1
5 ~( h2 }* L9 u+ Y% UPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。7 L/ T: Y# ~- L
8 k9 n8 i& v8 F4 q$ x. Z4 b$ b2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor./ N- }' y) |/ J0 c7 ^. q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888133 B% _: h1 m9 A) s1 m6 D
2. 剂量和给药方法
( v, ^1 M* ^4 d: vBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。: d2 n2 B5 z0 s
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。3 J; Q5 S% y7 A1 J" R8 ~1 I3 K
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3 副作用和处理方法& k. v ? b% Z# r* Y' [$ R+ ~
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
3 h; q8 B6 J0 c# A! f 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。7 s3 D: c5 f. Y G& ]0 w0 g
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。# w0 |5 d# B3 O9 @% y; L
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。' J4 d1 p, r0 n1 N( y1 ]
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。- `% ]6 m; Z' K, I% _) q
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。' `& d' k2 \' b. ^0 G8 C
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
- c3 }6 `4 d s% J" g: E* J注:易蒙停的使用. m* o6 A5 Y; U9 T
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
' |2 Q: z, S3 Q. M- C( m# I9 ]. D若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
# K; d0 m6 p& m- ?/ G7 x% B避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
( B. Q+ ^+ m5 q u6 M注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。. \4 }: d2 _7 u. E7 K
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
4 f; f7 S' v' f3 a(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。9 j( |$ f' S, T$ u$ O- {5 ~
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
; `0 D4 U; A/ P; [' R" J' {9 h(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
. C, P! Z& w3 a% `: Y, C$ B7 o5 r( M四磨汤口服液& E3 Q2 s5 B- Q2 ]/ _* L: J
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。1 q3 s+ t% @& z6 y& B, A" D5 w; g# F
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。2 y; K( E0 I! m: |: G
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
8 B2 m8 |( E- a(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。2 q$ `3 q: [ V; n# j, p
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。5 T4 B; F- N8 ^
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。% T9 ^% s) D8 l. Q- m9 l3 t
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。$ F9 `- s# A' G0 z" u; c* K3 ~
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。5 J# ~& L( O* [5 `/ V1 L8 T
4 背景:
( B5 P; [6 q. b/ @克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药." b& a) b- {1 s
方法: x g7 j" n/ B0 G
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。/ U% b) O @, I6 c |
小组结果:3 G$ ^, j; S4 R! c
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。# ?7 j; ~. B1 Q1 `" f$ k3 z: `
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
/ q2 O6 d# Z/ h6 l7 |3 k, ~# xB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
$ H/ A! H ~5 v; a; x4 u" e结论:. E# w$ f8 z1 w+ }
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296& L9 o( H) d* d# r, F! s; q, ?/ n
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors! h( R! |: u! I- i; x8 ?
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full, j& s1 x2 M; d' z4 v# K
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
3 A& S. V% Y" Q6 {4 H1 C(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
& c9 s4 F, E8 P f( shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' L+ |' v) L i- F
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib( B; ~- E- E# I
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
+ ]" ]4 _$ p* O5.病人身体要求+ {! l8 e# z9 {# R" U5 i/ ?
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
* J4 @: c, l: N( l3 R* r(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
( q; l# [: Y7 z% U% r; I g- H3 M(3)血小板≥100,000/μL。
, j, M6 e! U4 F" o1 p; x9 {(4)血红蛋白≥9克/升。3 c/ h; _, V# ^( X. _; R, h0 d
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。8 i$ U0 s, {, O- ?" G/ e" |
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' ]/ c+ m. j3 E1 [+ R9 @6 ~
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ ^4 ~, Q7 R# `( }% C6 ~6 t
(8)能够正常吞咽药物。
+ T7 ]5 y5 n- V. C2 u6.适应对象
5 i" \4 c; Q) O; L(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。/ l6 [: u9 _7 W3 t$ b
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
1 }5 |' o+ H6 |0 ICoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.2 i7 ?8 O5 ?! u w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
* K W! _5 n1 B 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
7 v& p' y9 e' ]# A( w" x4 ~4 d! `" t* O(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma6 r' M0 [- G- l5 _% A3 B
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
% o4 F4 Y+ X- d8 q) \6 ?# K$ ~ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
# a$ `- }8 V+ r; O% y该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
" q8 p. E3 u3 x& b# A0 ePIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
/ e1 P- m6 t @5 X1 c8 phttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB4 y: @4 d' y4 ]
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" T4 e) f8 G7 \4 Z(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。1 M. m4 a" U9 ^3 O
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
5 w* x5 r g y% W+ f9 kTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
, m0 f4 V* i- v6 V2 {: V8 Y thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* n1 l9 f: n2 |$ E1 q8 }: \http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/+ p% [/ l, J- Z) y* F3 N8 a
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。7 k# z6 U2 n' i n( H
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。& l2 L/ }" f4 W& @8 V- h
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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% r7 H( {/ B5 O& s本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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