ALK抑制剂比较( g' K+ T5 A e7 ]
1、基本信息- X4 S4 K4 v5 q$ F- ` Y- Q6 k; A
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市% O3 T5 U. V$ g7 N" t
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
6 W$ @' p. t3 MAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
+ s0 { h% T! ~/ ~6 NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市" t) b# [' X. d
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市* b" T' F% D# ~ S
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床& [* x# T t8 I6 L! n
2、有效率比较9 N* t5 V! m* l* Z4 w
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力4 r+ f) x+ e, }! O$ S5 s
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
, \+ O7 l2 W: u; C2 c61%（N= 190） 9.8月
- a1 ?8 a/ v6 R11.2月 无 i! E' J; s/ c+ o( }
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强; n# v& l8 v- w, f0 S P+ N# m
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强8 q. z1 |+ F$ K: o0 X* [' Z- ~
Alectinib/CH5424802 ALK阳性! a, z8 C" v( L. J& X0 p' L
Crizotinib耐药0 `! ^1 R9 g5 |. K+ V
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
5 t0 h) n% v2 z: p$ ~54.5%（N= 47）- V9 g2 Q7 I! X b
59.5%（N= 37） 12月
% B) |% Q; R) J- F* l3 \>4月% K+ R% O) \! I
5月 强: ]8 w/ V1 D9 g! g
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
O* k5 G8 ]2 s% K注：
9 a0 ?6 i) `+ Z一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/) a9 U9 K7 [- q+ T; v
# e4 y: N4 M) a7 Z- ^) d# r8 F p$ X7 d5 H7 D( c# d
P$ ]' T7 q% I, R& h
4 a+ u9 V0 L5 S' G" t
- T1 o* C& G! T6 ]: R$ n G6 J( E! J. Z, Z: V$ W0 C+ o5 O
9 o/ x E4 K8 e2 C
3、副作用比较- u! `8 P% Y8 E& W5 c) A" V
（1）Crizotinib/克唑替尼4 {6 D. P1 }- e j
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。1 D: n8 l6 S9 C
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
- w6 ?! L' ^# W1 k5 j临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
" O) E8 k. ]" S# {# t4 f（2）AP26113: Z9 I- A8 M) N2 a
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 n& P3 x/ Q V9 W7 F( l
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
4 d. A! w! r; L* s$ r26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。1 B( o1 X& d+ d J7 X( Y3 q
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
* Z1 M- J) o* Z, I; t( ] 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
, z; @+ N$ F# t" B* m 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
5 Q' d' y: v6 Z1 t4 o0 f 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。% v% ]7 b7 @8 s( k& T
（4）Alectinib/CH5424802/ W8 { S6 t2 Z5 U6 o" r0 d+ Y
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
5 l. s: x5 U7 w6 z8 X（5）PF-06463922% q$ p, U* H5 I# ?
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。# P! U! _6 q7 |1 l
4、ALK耐药情况8 w6 R1 G8 d: m
6 X8 a! r7 y5 f' ~
: I7 Y( k Z8 H2 s3 _- @( m
; R! d, r; x3 u& K, h h# c5 c* P: J$ [' v* m# M
7 Q: v: h3 L/ q% w: ^0 q" q/ r( V
3 K2 A, J# m0 s# z; L/ }( Z% e/ X
) ?# U5 t0 n \, M. z
& l$ E; |. N3 O9 L0 P: g
5、靶点比较
/ U/ T) B4 W# V# I2 ] ) ?, Y: T) K) m* C# o# C
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
" ^, G% o1 o; f9 U' j! d" m! P* RL1196M（最常见） × √ √ √ √
9 R5 D) f( ?8 y, i/ rG1269A（较常见） × √ √ √ √
) W1 I# [$ ~' O% m* |/ ?S1206Y × √ √ √ √ `* l, B! o! O7 p2 l
G1202R × √ × × √
% E5 ^) S; ^6 @) I# {7 |1151Tins × × × √ √0 R- u% e% K/ x( D
L1152R × √ × √ √
) E2 A6 K: q, A+ }7 L8 R, ^! L0 Y, `7 bC1156Y × √ √ √ √
* Y+ c+ O5 k% iF1174L √ √ √ √ √% h$ Z4 p7 x- t, i5 N. d
I1171T × √ √ × 缺数据
+ k/ z2 E% O/ `) N! d' l. OV1180L × √ √ × 缺数据
/ M5 J& r2 m0 q; vROS1耐药 ' n! f2 T% f2 c) Z. w" H7 ]2 {$ K
G2032R × × × √ √5 M4 d- M2 E6 \
( J- Y% I3 x6 D& Q$ j/ G+ Q7 k! m, Y& Z/ ]" [( B( P4 i
6、使用顺序（仅供参考）
" W" u3 L. D% U( r: M) ~' h% F0 _: {/ K ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。& L: \) k; B' a1 T3 Z) O
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。7 `- o X' X- R+ P( K
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。. y% |, a: i% t, @- b
7、小结
4 d( g/ Y5 {3 C8 v- X 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注$ p" W" | N) C) X9 w, ~
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
( F, U( P% l+ h7 h6 ]4 R' r f+ qAP26113 **** **** ** **** 7 T8 Q( R( @7 i5 _
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
; e0 ]4 B( a9 n% a! nAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 4 b+ {- o9 q# K: [' t
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
- ^+ U W3 c6 } |
显身卡
