肿瘤的异质性：
同一种肿瘤在不同的人中是有异质性的，同一个人的肿瘤在不同的部位、不同的点上也有异质性，同一个人的同一种肿瘤在不同的发生阶段又是有异质性的。
NSCLC靶向治疗后获得性耐药－－T790M时空异质性
GFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的患者中约一半以上是表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变。因为T790M是由TKI暴露所介导的，其渗透性和“开-关”作用可能影响T790M的状态。鉴于此，来自日本的Akito Hata教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的JTO杂志上。
该研究回顾EGFR-TKI获得性耐药后重新多次活检患者的T790M状态和临床过程。
145例EGFR突变的非小细胞肺癌在获得性耐药后重新活检，30例患者为多部位再次活检，24例患者为多次同一病变活检。22例患者接受中枢神经系统（CNS）再次活检（20例为脑脊液和2例脑肿瘤组织）和胸腔病灶（7例肺组织，14例胸腔积液，1例淋巴结），12例胸部病灶T790M阳性。
12例患者中10例患者表现为CNS-T790M阴性－胸部病灶T790M阳性。其他10例胸部病灶-T790M阴性患者CNS-T790M也均为阴性。3例患者胸部病灶之间的T790M状态存在空间异质性。24例患者同一病灶再次接受活检（12例肺组织，6例CSF以及6例胸腔积液），5例患者停用TKI一段时间后肺部病灶的T790M状态发生变化。
5例患者均为T790M状态由阳性转为阴性，且再次予以EGFR-TKI有效。5例患者中的3例经过进一步TKI暴露后T790M状态再次由阴性转为阳性。另外，还有一例患者在高剂量厄洛替尼治疗后脑脊液T790M状态由阴性转为阳性。
所以研究者认为不同患者T790M状态的时空异质性可能来源于EGFR-TKI的选择压力。该文章给我们临床极大的提示，且告诉我们重新活检的重要性。
小编keypoint：
（1）T790M状态的时空异质性可能与药物的选择性压力相关；
（2）EGFR-TKI停药后T790M突变可出现转化，且再次用药有效；
（3）T790M状态可能是患者的预后指标，但该文献例数太少；
（4）耐药患者再次活检极为重要。
简述EGFR-TKI获得性耐药
EGFR-TKI获得性耐药的定义：既往EGFR-TKI单药治疗有效；存在EGFR敏感突变或客观临床获益（CR/PR或是超过6个月的SD）；TKI药物维持治疗至少30天后出现疾病进展（RECIST或WHO标准）；停用EGFR-TKI及开始新的治疗方案之间无其他系统性治疗。
机制：50%的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20%与C-Met基因扩增相关，此外还包括HGF过表达、HER2基因扩增、PI3K突变等。
临床模式：快速进展型（出现新转移灶，包括脑，肝，骨等；出现明显的疾病相关症状，疼痛，咳嗽，和呼吸困难等；肿瘤快速增长）；缓慢进展型；孤立或局部进展型。
临床决策：快速进展型－化疗（建议再次行基因检测）；缓慢进展型－继续TKI治疗＋化疗；孤立或局部进展继续TKI治疗+局部治疗。脑转移的患者可能不是TKI失败。
IMPRESS研究推荐改用化疗；然而，ASPIRATION研究显示继续TKI治疗为患者带来3.1个月PFS获益。
AZD9291，HM61713和C0-1686（第三代靶向药物）可使EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者获益，缓解率可以达到60%左右。
对于EGFR-TKI耐药后建议重新活检以明确耐药的分子机制，同时也鼓励患者参加相应的临床试验。当然还有其他多靶点和克唑替尼等手段在此不予阐述。
参考文献：Spatiotemporal T790M Heterogeneity in Individual Patients with EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer after Acquired Resistance to EGFR-TKI
不单纯的肿瘤：非小细胞肺癌的肿瘤内异质性
2015-10-18
越来越多的研究认为，肿瘤的基因组学存在空间异质性（包括同个肿瘤病灶的不同区域、原发灶与转移灶之间）和时间异质性（病程不同节点） , 。肿瘤内的基因异质性可以显著地影响了临床治疗策略的选择，也是靶向治疗耐药的一个重要机制
越来越多的研究认为，肿瘤的基因组学存在空间异质性（包括同个肿瘤病灶的不同区域、原发灶与转移灶之间）和时间异质性（病程不同节点） , 。肿瘤内的基因异质性可以显著地影响了临床治疗策略的选择，也是靶向治疗耐药的一个重要机制。近期，来自上海市肺科医院的周彩存教授研究了肺腺癌中ALK融合基因和腺癌细胞生长模式的瘤内异质性(Intratumoral heterogeneity, ITH) ，进一步佐证了肺癌基因组学异质性的存在。该研究通过显微切割发现，20例伴有ALK融合基因的肺腺癌手术标本中，2例（10%）患者同时存在ALK融合和EGFR突变，9例患者存在肿瘤内ALK基因异质性。作者认为在单个驱动基因突变和ALK/EGFR双突变的肺腺癌中，组织学异质性和基因异质性是普遍存在的。
作为肿瘤多样性的储备，ITH可能是肿瘤疗效差异化、治疗耐药和肿瘤复发的重要因素。目前，主流观点依然认为肺腺癌的驱动基因，包括ALK融合，KRAS突变和EGFR突变在同个肿瘤中是互斥的 。但在周彩存教授的这篇文章中，他们发现同一原发肿瘤不同部位有不同的基因突变和肿瘤细胞生长模式：1、ALK-/EGFR+；2、ALK-/EGFR-；3、ALK+/EGFR+。作者还发现，在ALK+/EGFR+的区域中，ALK+和EGFR+的丰度也是不相同的，间接提示了在这些区域中仍然有部分肿瘤细胞不是同时存在ALK融合基因和EGFR突变基因的，也可能暗示了ALK/EGFR共突变是肿瘤细胞分支进化的结果。当然，要真正解答这个问题需要单细胞测序技术来研究是否每种肿瘤细胞克隆都有相同的祖系基因。此外，由于样本量有限，ALK/EGFR共突变的临床意义还需要更大样本量的研究来阐述。2014年广东省人民医院的吴一龙教授团队也报道了ALK融合基因和EGFR突变基因共存的现象 ，他们发现ALK/EGFR共突率为1.3%（13/977），占EGFR突变肿瘤的18.6%（13/70）、ALK基因融合肿瘤的18.6%（13/70），高磷酸化ALK水平的患者更倾向于从克唑替尼中获益。而在一篇研究克唑替尼耐药的文献中 ，研究者发现14例克唑替尼耐药的患者中，有3例患者的再活检标本中ALK融合基因消失，这说明ALK阴性的肿瘤细胞亚克隆可能存在于治疗前的肿瘤组织中，而ALK阳性的肿瘤细胞亚克隆在肿瘤进展的过程中从肿瘤基因组中被清除或者患者存在两个不同的肿瘤细胞克隆，即ALK阴性和ALK阳性，ALK阴性的肿瘤细胞无法被克唑替尼抑制而逐渐进展。2013年来自北京大学肿瘤医院的王洁课题组同样利用显微切割的方法，发现有32.9%的非小细胞肺癌同时存在EGFR突变型和野生型的病灶 。并且在接受EGFR-TKIs治疗的患者中，部分反应（PR）和疾病稳定（SD）的肿瘤，突变型EGFR的比例显著高于疾病进展（PD）的肿瘤（分别为86.1%和48.7%对比6.0%）。EGFR纯野生型、EGFR突变型/野生型共存、EGFR纯突变型的患者接受EGFR-TKIs治疗，其无进展生存期依次增加。
肺癌基因异质性的模式可以用肿瘤进化论进行解释 。图1展示了ALK/EGFR基因突变共存的3种潜在模式：A、ALK基因融合是所有肿瘤细胞的“树干”事件（truncal events），即肿瘤细胞是纯ALK基因融合的，ALK-TKIs显著地显著地抑制了肿瘤的生长；B、肿瘤细胞在进化过程中出现分支，相继产生了由ALK融合基因和EGFR突变基因所驱动的肿瘤细胞亚克隆，ALK-TKIs成功抑制了ALK融合的肿瘤细胞，但其它肿瘤细胞仍然可以增殖，最后出现疾病进展；C、ALK融合基因和EGFR突变基因是不同肿瘤区域的“树干”事件，相互独立地生长。这3种异质性模式可能给肺癌的靶向治疗提供了理论依据。对于A，单一的ALK-TKIs就足够了，但对于B和C，联合或者续贯使用ALK-TKI及EGFR-TKI可能是延缓和克服耐药的一种手段。
图1、展示了ALK/EGFR基因突变共存的3种潜在模式
以上研究对于临床医师来说还是比较有意义的，精准医疗是当前肿瘤研究和治疗的热点，广泛存在的肿瘤异质性要求临床肿瘤医生必须了解肿瘤空间上和时间上的全貌，采取更有针对性的治疗手段。但不得不承认，肿瘤异质性的研究对于初诊转移性肺癌来说是一个巨大的挑战，比如标本量有限、显微切割后检测的成本倍增、重复再活检的创伤性大的问题，“液体活检”包括循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）可能是更有前景的检测技术。
谢谢楼主的分享
每次来草船版主这里学习都有新的获益，谢谢板主！！
PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1.简介
英文名 NVP-BKM-120，Buparlisib
5--4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
中文名 NVP-BKM-120; 5--4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
分子量：410.4
研发药厂：诺华制药，Novartis
临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9
临床药：游离碱=1.1：1
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
2. 剂量和给药方法
BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
3 副作用和处理方法
BKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。
80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。
50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
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注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
（6）无食欲以及处理
少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。
四磨汤口服液
甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。
乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。
（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。
4.相关临床实验
（1）A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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背景:
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
方法:
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
小组结果:
15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
结论：
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5.病人身体要求
（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
（3）血小板≥100,000/μL。
（4）血红蛋白≥9克/升。
（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（8）能够正常吞咽药物。
6.适应对象
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
BKM120能拿得到吗？
是啊，像AZD9291，BKM120,这些药哪里能搞到呢？正规的途径价格太高，也买不起啊。
ASCO2016：c-MET 过表达影响 NSCLC 治疗反应率
来自广东省人民医院的娄娜娜等研究了进展期非小细胞肺癌 c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的发生率以及 EGFR 抑制剂（EGFR TKIs）的效果，该研究于 2016 年 6 月 4 日上午在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行壁报展示。
本研究选取了 2014 年 1 月至 2015 年 12 月间 149 例 c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的非小细胞肺癌患者。其中，MET 过表达的诊断标准为免疫组化（IHC）中 MET 阳性的肿瘤细胞 ≥ 50%，MET 基因扩增的诊断标准为 FISH 检测显示 15% 以上的细胞具备 ≥ 5 的拷贝数。而 EGFR 突变则通过 DNA 序列或蝎形探针扩增阻滞突变系统（ARMS）检测。
研究显示，在进展期非小细胞肺癌患者中，MET 过表达及 EGFR 突变共存的发生率为 38.9%（58/149），MET 基因扩增的频率为 13.6%（6/44）。相对于单纯 EGFR 突变的患者，MET 过表达及 EGFR 突变共存的患者更容易对 EGFR TKIs 产生原发性耐药（24.1% 比 14.2%），并且其对 EGFR TKIs 的反应率（RR）更低（48.3% 比 71.4%）。然而，两组间的中位无进展生存期并无差异（10.7 月比 11.2 月）。
此外，发现 2 例 MET 基因扩增及 EGFR 突变共存的患者，也出现对 EGFR TKIs 的耐受，但对 EGFR 及 MET 抑制剂则有反应。
本研究表明，c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的非小细胞肺癌患者对 EGFR-TKIs 具有较低的反应率。也就是说，MET 过表达易对 EGFR-TKIs 产生原发性耐药，但可通过联合应用 EGFR 及 MET 抑制剂克服此类情况。
作者：liwenjie
链接：http://oncol.dxy.cn/article/493324
很好的帖子，我还是新手一下子不能完全明白，先收藏好在研究