谈化疗联合靶向治疗NSCLC中的优势人群与联合方式

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谈化疗联合靶向治疗NSCLC中的优势人群与联合方式
天津医科大学附属肿瘤医院肺内科　　王　晶　　李　凯
　　肺癌是全球癌症死亡的第一病因，非小细胞肺癌(NSCLC)占其80%以上。两药含铂化疗方案中位生存期不足10个月、生存达一年者不足半数。但对复发者再用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗后，有效率达8.9%(与安慰剂组相比P<0.001)，中位生存时间(OS)6.7个月(与安慰剂组相比危险比为0.70，P<0.001)[1]；这提示其“优势人群”与化疗可能不同、可互相取长补短。一线化疗联合抗血管生成靶向治疗的无进展生存期(PFS)明显长于单纯化疗[2]，又提示其“优势人群”有可能相同、联合应用将锦上添花。阐明化疗和靶向治疗优势的分子基础对于优化联合方案有重要意义，本文仅就此做一综述。
一、化疗的优势人群
　　JMEN研究显示培美曲塞用于一线治疗有效者维持治疗的PFS比安慰剂延长65%(4.3比2.6个月，危险比0.502，95%CI：0.42~0.61，P<0.00001)、总生存期延长至13.0个月。进一步的分析显示培美曲塞可显著延长非鳞癌OS、但鳞癌组的PFS、有效率(RR)和OS与安慰剂比较均无统计学差异[3]；早些时候的JMEI试验也提示，在二线治疗中，非鳞癌组培美曲塞中位OS优于多西他赛(9.3比8.0个月，95%CI：0.607~0.997，P=0.048)，反之，鳞癌组为6.2比7.4个月，P=0.018[4]。
　　上述结果说明培美曲塞的治疗优势人群有特定的分子基础。Ceppi等[5]证实鳞癌患者胸苷酸合成酶(TS)水平明显高于腺癌(P<0.0001)，Bepler等[6]证实TS水平高可导致含培美曲塞方案化疗有效率下降。这可能解释培美曲塞对鳞癌患者较其它病理类型效果差。
　　除TS外，还有多种特定基因与化疗药物疗效相关。如：微管蛋白β亚型3的表达导致紫杉类耐药、核糖核苷酸还原酶1(RRM1)高表达导致吉西他滨耐药、核苷酸切除修复交叉互补集团1(ERCC1)表达导致铂类耐药、上皮生长因子受体(EGFR)突变可使铂类敏感性增加[7-10]。Cobo等[11]根据ERCC1的表达情况，对试验组根据ERCC1 mRNA的表达给予多西他赛加顺铂(低表达组)或多西他赛加吉西他滨(高表达组)化疗、对对照组均给予多西他赛加顺铂方案化疗。结果试验组ORR、PFS均高于对照组，其中低表达组ORR提高至53.2%，PFS延长至6.74月，对照组仅为39.3%和5.19月，验证了ERCC1表达可能预测化疗效果。
  KRAS对化疗的影响一直存在争议。2007年Tsao等[12]证实野生型RAS患者中，化疗较对照组生存期更长(HR=0.69，95%CI：0.49~0.97，P=0.03)、突变型RAS患者并未从化疗中获益(P=0.87)。而Lee等[13]的研究显示KRAS状态与化疗无关、KRAS的下游环节p-Erk表达却可能提高化疗药物吉西他滨的有效率。Loriot等[14]分析了1995~2008年的多篇关于RAS突变与多个化疗方案疗效的文章，结论为RAS突变不能作为化疗效果的预测因子。以上试验提示KRAS状态对不同化疗药物疗效的影响可能不同、或仍需阐明其确切的作用。矛盾的报道还有Boukovinas等[7]研究提示BRCA1升高者生存期延长，而Miquel等[15]的结论认为BRCA1水平下降提示死亡风险下降。但Miquel观察的是GC方案化疗后IIB至IIIB期手术切除标本、而Boukovinas观察的是初治IIIB至IV期病人。是化疗影响BRCA1的水平还是分期的原因？有待进一步试验证实。
二、靶向治疗的优势人群
虽然BR21试验证明不论组织学类型、吸烟状态、性别、种族，任何人群均可从厄洛替尼治疗中获益，但腺癌、女性、不吸烟者、亚裔仍受益更多[1]。INTEREST试验显示吉非替尼也有相同的优势人群[16]。IPASS试验提示，吉非替尼可以明显延长EGFR突变组PFS(与野生型相比危险比为0.19，95%CI：0.13~0.26，P<0.0001)、提高ORR(与化疗相比P=0.0001)[17]。Bai等[18]发现接受吉非替尼治疗患者中伴有EGFR突变者PR率明显升高(P=0.001，95%CI：1.82~10.10)、PFS明显延长，为11.1比5.9个月(P=0.044)。多因素分析显示EGFR突变是预测吉非替尼有效率的唯一、独立预测因素。西班牙研究显示另一EGFR-TKI厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者OS超过2年[19]，即EGFR状态可以预测EGFR-TKIs的疗效，伴有EGFR突变患者生存期较野生型长。也有研究的结果提示EGFR突变既可能是EGFR-TKIs的疗效预测因素、也可能是NSCLC的生存预后因素。
　早在2005年，就有学者注意到KRAS基因突变将导致EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼的疗效降低[10,20]、提示其为靶向治疗的不利因素；但因每个试验纳入的病例数较少、其结论未得到广泛公认。在后来的严格对照观察BR21试验中，KRAS突变型EGFR-TKI厄洛替尼疗效明显低于野生型、证实了上述结论[21]。最新的SATURN研究中期报告显示厄洛替尼组的PFS与EGFR阳性(IHC+)有关、而与EGFR FISH、EGFR intron 1 CA-repeat状态及KRAS有无突变无关，但KRAS突变型的疗效曲线仍有低于野生型的趋势，在一定程度上又验证了BR21试验的结论、也提示其对EGFR-TKI疗效的影响可能不如EGFR基因的状态[22]。
　　与EGFR-TKIs的试验不同，FLEX试验显示EGFR和KRAS基因的突变状态对西妥昔单抗(C225，爱必妥)的疗效均无预测价值[23]，提示其对不同靶向药物的疗效预测价值可不同。
三、化疗与靶向药物优势治疗人群间的关系
　如前所述，EGFR和KRAS的状态可能既能影响EGFR-TKIs、又能影响化疗的效果；但对它们的影响程度是否一样？这可通过对照同一试验中的效果进行分析。
　　TRIBUTE是同期进行的单纯化疗和化疗加用EGFR-TKI厄洛替尼的对照临床试验，其结果显示，EGFR突变者单纯化疗与联合厄洛替尼的效果相似、却均优于EGFR野生型，提示EGFR突变者可能既是EGFR-TKIs、又是化疗的治疗优势人群[10]。但在IPASS试验却显示EGFR突变者的吉非替尼及化疗效果虽均好于野生型，但仅在吉非替尼治疗组中有统计学意义、在化疗组中无意义[18]。由于两个试验中的化疗方案均为紫杉醇联合卡铂，基本可排除不同化疗药物导致效果不同之可能。但TRIBUTE试验结论源于各种组织学分型NSCLC，其突变率为12.7%(29/228)，而IPASS试验结论源于肺腺癌病人，其EGFR突变率为59.7%(261/437)。这是否因前者的突变例数较少而产生了结论偏差、抑或因为EGFR突变对腺癌化疗效果的影响与其它组织学分型不同？仍需要进一步的试验论证。但上述结果可能意味着EGFR突变在某些人群(如腺癌)中对EGFR-TKIs疗效的提高程度高于化疗。为阐明EGFR突变可能对EGFR-TKIs还是化疗带来更多临床受益，两个前瞻性的研究已经开始：由Rosell领导的SLCG III期临床研究，比较有EGFR突变患者厄洛替尼治疗和含铂方案化疗的疗效(PFS)以及由中国胸部肿瘤协作组(CTONG)周彩存领导的OPTIMAL II期临床研究，比较有EGFR突变患者厄洛替尼治疗和GC方案化疗的疗效和OS。
　　在TRIBUTE试验中，伴有KRAS突变患者EGFR-TKI联合化疗效果劣于单纯化疗，联合组与化疗组ORR为8%比23%，突变联合组、突变化疗组、野生型联合组、野生型化疗组的TTP分别为3.4、6.0、5.4、5.3个月，OS分别为4.4、13.5、11.3、12.1个月；联合治疗组与单纯化疗组TTP危险比为1.9、OS危险比为2.1[10]，提示KRAS突变后联合用药效果反而下降。迄今为止的研究结论大多提示KRAS突变是导致EGFR-TKIs疗效差的因素、只不过有些结果仅有趋势而不据统计学意义；但如前所述，其对不同化疗药物作用的影响却存在不同、甚至相互矛盾的报道，这是否意味着KRAS突变对EGFR-TKIs疗效的影响单一、且强于化疗，对其突变的患者仍能通过更换不同化疗药物克服耐药？确切结论仍需更严格的对照试验方可得出。
　　四、靶向治疗与化疗的合理联合
  如上所述，靶向治疗与化疗药物的优势治疗人群可能既有重合、又有区别。那么，如何使其在共同优势人群中锦上添花、在其他人群中互补长短、发挥协同作用？l
　　(一)　化疗与EGFR-TKIs联合
　　INTACT1、INTACT2、TALENT、TRIBUTE等多个化疗同时联合EGFR-TKI的III期临床试验得到的均是阴性结果。是化疗药物干扰了EGFR-TKI的代谢还是两者之间存在拮抗作用？
　　Gatzemeier等[24]证实同时应用化疗药物并未影响厄洛替尼的药物代谢。Mahaffey等的研究则显示厄洛替尼诱导细胞停滞在G1期、从而削弱了多西他赛对M期细胞的作用；反之，多西他赛却诱导细胞停滞在G2-M期并凋亡，并被厄洛替尼的细胞毒作用增强[25]。
　　鉴于上述研究结果，后续的FAST-ACT试验将化疗和TKI改为序贯使用，即前1~8天化疗，15~28天口服厄洛替尼，并将PFS从23.7显著延长到31.3周(P=0.0175)[26]。虽然也有看法认为后续的厄洛替尼可能会干扰化疗药物吉西他滨的最佳作用，但化疗药物对肿瘤细胞的G2-M期阻滞作用仍有可能为厄洛替尼增效。但FAST-ACT试验未能区分有无EGFR突变者之间的差异，故EGFR-TKI与化疗间的增效作用是更多表现为在优势人群中的“锦上添花”、还是在其他人群中“互补长短”，仍需进一步分析。
SATURN结果显示经诱导化疗4周期稳定后，后续靶向维持治疗可以明显延长EGFR IHC阳性患者的PFS(HR 0.71，95%CI：0.62~0.82，P<0.0001)；与对照组相比，有效率为12%比5%、疾病控制率为40.8%比27.4%(P<0.0001)[27]。尽管没有做更细的测序检验，也仍然提示化疗与靶向治疗在优势人群中确有协同作用。另外，为再探索最佳治疗顺序，新的TORCH试验也正在进行。
　　除了细胞周期分布改变外，Giovannetti等[28]在体外试验中还证实培美曲塞可引起EGFR表达上调、从而导致肿瘤对靶向治疗药物更敏感。2009年ASCO会议上Yoshioka等[29]报告了一项观察厄洛替尼治疗经过1~3个化疗的、无EGFR突变患者的疗效，虽然患者例数仅为60例，初步结果显示DCR达60%、中位OS达8.6个月，也更暗示了用药顺序在联合治疗中的重要性。
　　(二)　化疗与抗血管生成药物联合
　与联合TKI结果不同，化疗联合抗血管生成治疗一开始即得到良好结果。
　　ZD6474(vandetanib，凡德他尼)是一种血管内皮生长因子受体2(KDR)和EGFR激酶抑制剂，以其与多西他赛联合治疗NSCLC，可以使中位TTP从多西他赛单药的12周延长至18.7周，危险比0.635，P=0.037[30]。在我国自主研发的抗血管生成新药恩度的III期临床试验中，证实化疗联合恩度在有效率、受益率及PFS等方面均优于单纯化疗[31]。在ECOG4599试验中，贝伐单抗联合化疗无论在PFS还是OS较安慰剂均获得阳性结果[2]，故其成为一线治疗无出血史的晚期非鳞型NSCLC的标准方案之一。AVAIL试验中贝伐单抗联合化疗组PFS由单纯化疗的6.1延长至6.7个月，虽然延长时间有限，但仍然做出统计学差异危险比0.75(P=0.003)，ORR由20.1%提高到34.1%(P<0.0001)[32]。
　上述结果表明，抗血管生成药物对优势治疗人群的要求不如EGFR-TKIs严格、联合应用也不大可能导致肿瘤抗拒化疗。这可能应归咎于其最终作用靶点并非肿瘤而是新生血管的内皮细胞、不大容易引起肿瘤细胞的基因突变、进而启动对化疗药物的抗拒信号传导通路。因此，抗血管生成药物只有与有效的化疗药物联合，才有可能得到1+1>2的效果。
参　考　文　献
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