恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
) t& E% W0 V1 H" t/ m; b& X*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
; {- }# ~5 e7 e5 C6 b*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
, O5 V* F: C. a*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
9 k6 v4 I2 G5 b/ |5 w; C结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
4 c' ^: s1 B9 r0 L" C. Z*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
$ ^: o! O. {/ N) Z. b+ R* N*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
! s3 @4 U+ ~( P) n" K! v. P. ]/ H3 S8 f25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
6 `0 V8 c% c; X7 q患者的具体分子概况

# y) {$ A5 b' o9 C) {' H2 z24例颅外实体瘤患者的瀑布图
# `/ I$ E! f  I5 p7 }*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
2 A, @" ~" V' z. J4 M/ ~*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
- q3 L7 A2 G3 A*24位患者中位肿瘤降低了60％。

数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
% a7 S4 _) E% O- _
/ B( B  Z% t' x6 p( c1 q颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
2 s0 ]6 z; B, \" q- L3 o9 K# U
剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
! A' p3 q+ z0 M≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
  [9 V& l% A+ U; l0 C表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
; h6 s* \9 r, \. ?3 [7 K9 _7 J
9 v- z' ?  E5 D/ i* D) w
参考文献
+ D$ T0 i6 U9 c. H! dNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
. o$ x5 p6 q4 E' R2 vA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.