“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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; y1 F2 Y9 Q8 d; g6 x

本文作者：Vv

9 {2 d- p: h1 C, Q; [/ a( d

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

& i+ ~! U  w4 ~- b免疫
7 A& O3 d' o. I- z; ^. b" F) w( P
疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

0 J! u9 a/ k" ^8 F+ H% t4 m; l
+ ^8 n/ n5 R7 x* R" c( u9 f症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

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  h$ W& B# ^# l2 j7 F5 V+ ]
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8 V( L4 ~1 H; u7 a( R7 y, T4 U* K

免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
- _8 i7 w' m% m

# M) A8 `' j: S: ]1 M! f! {
- z9 `) s2 J* z! O的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
$ J5 o& f8 g# z0 p( T; ]/ q+ B7 ]8 a
0 {5 i& f5 M. l
境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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2 V- B7 O9 O3 ^+ D3 c  B( F
应答。

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8 Q5 C0 |6 N' z/ L) k

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
6 H) F2 k1 ~+ N4 ?2 x


结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除

/ U1 ?5 d7 s% o$ Y% ^
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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1 z. a+ t' K( e% P
/ Z! q  }  k7 d& M( J攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

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良事件(IRAEs)。

- {( C3 E. ^' u/ H0 T

                               
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$ m6 [% V$ o- H6 N1 u5 @4 [
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激

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, k7 G5 K) G3 }. y* q& m0 M
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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, o" O2 @% i% K' @" X3 j                               
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) e- l( P( M! H0 Z. f( J" L' I4 n, K+ |
( d2 y( t/ \; W5 r- c

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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' s/ U3 ]; E; E1 X

, A  {  ]% \" l  r/ x免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
. h+ B. h  o  J) R5 l

免疫治疗过程中的重要提示作用。
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9 d6 K3 e6 R- u& d
0 I+ S1 F$ }( a

病例一
2 Y' \5 o% e, D2 @5 j" g: T
2 q& F- Z4 {0 y+ H/ L

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
* A2 k' W8 h, q! t3 q( t- I
6 V8 e% h% R* s1 h) [3 Y

一线治疗方案：国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气

1 w1 u& A( u, n' @: y5 X5 @
6 r* s: H2 ]' i% {7 ~! p促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


9 d/ x) S; k6 T& `  {0 x; C常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
' o  x3 k$ g. A& ?" N$ g
$ [0 E) M" c! |4 y! r' x
: T) O: A, W: W: B3 _$ I经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

炎，抢救无效。
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# Z, Y* A- L$ d: ?) H& A. V# p
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3 P/ q* }% K2 d, W" ^  f: E  s
1 [4 g% Z. R; e

病例二
& M# z, c' z' o
1 o* Z6 I7 w7 c- ^/ S

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
4 w. J, m  J: s5 }9 w

# U. K: F* ?- l0 H! z( Z& J

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。


8 U9 S2 y* F4 e6 x3 s( q& U  R

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
) J0 A% B5 @0 N" p
* c+ j1 H, \  i6 ~* W液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
" o$ b% |  U0 i2 a
  X* ^. S& h, t5 u叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
% z( M6 i; h) S" N0 P( K
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
1 o3 x' @7 X5 c7 Q' C
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
3 }3 {+ Y6 q2 J6 d3 y
4 z! w6 Z2 _; K- a/ ]4 H1 w5 G部重度感染患者不幸离世。


$ k8 X4 w0 b$ |5 x$ d4 r

病例三

4 u& m( ], z, I% d7 l! F- s- E

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
  m: M/ p$ L5 t
, P. O2 z7 Y5 U

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

4 G8 x, n9 c  v, c! ?% h# |8 p$ a

$ [% s3 A; P- y8 F' B4 G) i

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
0 l( ?- l" Z+ s1 a。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同

& ], k  v2 x& A! p3 M& R. o$ @" l
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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. x0 U" @, ~* }% x0 m! R学评估，肿瘤明显缩小。
4 q- P6 |  ?" D* Q; ?, J; s

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# L+ L. f3 P4 f; o1 m& q$ f) Q

病例四

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
4 f- n( R, v& v

L1>50%+
+ S9 s; A2 E3 B5 ~) b& }  S

' f! S/ O' b. \* Y, n2 m

一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。
$ E# Q! t  {9 G7 K1 l& a0 F% u

7 l  l# W; y* [& F' j+ v

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症

( o7 D9 b2 n3 F9 o& q; A6 l) B
2 }) J3 A: `/ D  H状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
( Y7 a+ O. x" D$ B6 j

% n5 D( R! G. ^3 B, \; y  f缩小。

$ I5 o% @, R# t/ i/ ?

8 ^" v7 `/ W; O1 f! q                               
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病例五
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# P) f. Y  q/ t5 G  m" D
% z9 x1 J$ r( N1 s! D

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
* q7 A0 ?( T! j0 U% F" r6 g# B

* p! |; X7 @# l5 @. J

一线方案：白紫+卡铂+K药


# f- }- u7 ~: }8 b。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
. l& A' F2 V6 I% w8 T- P6 d$ A

在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
7 m/ L) |3 h5 Z1 H
; l) y% Z  k6 H0 _7 Z; ~
  J. f8 a) u4 h2 s  V. i2 M13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
  m7 j! h. ~, E7 Q  x# f: g" S
0 D+ A. P. D( f
/ w2 R5 z. c2 Z  f- M

# B, I* [' q/ b' H; I抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。

# Q6 X1 U5 @$ y3 b
0 P5 U' ], m  F: H& X7 d/ O* D& }6 w
$ E  `& ]- \( T9 B# Z$ W: \* A

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! ~! U7 l) c+ C6 c' I

                               
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退



- G+ q8 c7 I9 I' ]0 K( u缩，近乎CR。
- q" g2 T2 X: Y" K# z
4 u* @, o7 B, A
. c$ h) Q) h4 N7 l$ z+ Q
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. }$ f5 {3 ~( T

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，


5 T' t4 Y: e+ q
" B$ z8 D& @3 `4 {9 A- z$ k
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
: p# I) ?) V/ F# V( e7 f# c

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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+ h" C- q: F1 M* H/ ]痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
. i# G) `" W8 D( Q. r8 n
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
7 |2 _; Y+ [9 r- O5 _4 I
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
$ _, a. E9 h/ o8 D' t
% ]9 s: V2 U6 B) T; d

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，

/ q6 z3 F) X- F6 V8 t5 F
) \6 H! g  C( N/ K缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
, F9 k" l& ]  t8 c% Q




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! n* Q5 |2 _# m# `( J


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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室

3 d2 Q( t) h$ _4 C  F* |! Y6 b
! J; r3 N- X( y0 K4 ]+ Q7 E- y" f2 Q查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

- `0 Y- w; y  s  ^+ a
4 e# k: P/ M  h, U高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
6 S% c& ?& ?% `& Y% J4 A9 G
程。
/ C4 G5 O, v% M" O$ Y/ j$ o7 E
# M" q8 T$ l/ G" Y% I% A

. H( ]: c4 m6 f+ K

- x; n) E) p1 C5 v4 L9 s; F& A

                               
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# y6 r& Q3 X* W5 J% S
  b( a7 d5 v% y: r
# k% H# X8 R$ i  Y8 w; `2 q

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
% B! i2 Q& |) x4 n1 f& @& j5 d

5 b1 w" h; |: Y7 p3 X( b" @* j

6 Z0 _$ d3 ^3 s5 g" P2 N! P" l也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
5 i: u+ C) c7 u! t: Q# t7 K
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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4 F( M6 T9 J) u( \' |" ?0 F9 |7 {+ n
/ M, ^8 C, O1 Y) P* P疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
5 u3 z6 _% ]( D. H3 w% S) Z
& P" N$ s: h, Z, O3 w
5 s( B* v: u; H5 X9 X并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
0 s5 L; Q# K$ D1 d+ \( z  H

标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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( d+ U2 m( Y0 ^
) j2 y4 t. e: F. e) D) G& z疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。

5 C+ r) P; g- ^9 ^$ \0 D, M5 `
7 P0 q0 {& a) w9 m' H8 g$ ^2 Z1 A

参考文献：
! g8 ^9 {/ v* v% n

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events


+ J+ X/ s  ]; u/ Y% @2 O+ X; lassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
3 W) q+ T4 w! |  P

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,


% h, K, A! ]5 {  CVol.22, No.10


. `* a7 s4 }" D5 S& Q

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
" f3 d) O8 b1 u! B
/ ^; _! K, U  W, V. b

# W- d. O& e7 jreactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
# Y  i  f) b, F7 H% v
9 T5 b! T$ ]) Y  M
shows.medpagetoday.December 06, 2019.
! g( T- j5 q+ q2 P" W: G( O# J# J

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
* H1 n- y5 a& `, Z7 N
4 A6 H  Q+ K9 @

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
$ G( p' o  G" u2 `( Q% J: {& L

5 _6 L7 h) y* v3 Z$ K; X8 W

免责声明：
# a+ a/ N3 i; W$ \9 T& }/ B  y
. _: Q7 N+ c* i8 Q8 L$ q1 \& G) R# n

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
& V$ `, {) a* l5 H$ f6 V


: K5 p7 W+ e6 w证据和治疗依据。

1 c- B2 h# j( X7 k# C: }# p% ~

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
: Y9 |- y, I, V" Q3 D* G3 p" R我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

- R& `5 D# `* m5 G6 b1 N+ ^0 Q口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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