中国癌症姑息治疗基本药品处方目录

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

关于制定中国癌症姑息治疗基本药品处方目录的建议
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会
　　
WHO提出制定国家基本药品目录，是为了合理利用有限的卫生资源，实现人人享有初级卫生保健的国家公共卫生政策战略目标。然而，对于晚期癌症及不可治愈性疾病患者的姑息治疗， WHO基本药品目录1及我国的基本药品目录2，都欠缺针对癌症姑息治疗的基本药品目录。因此，WHO委托国际临终关怀及姑息治疗协会（the International Association for Hospice and Palliative Care，IAHPC）制定姑息治疗基本药品目录。经过严谨调查研究，IAHPC于2007年正式颁布姑息治疗基本药品目录3。本文将介绍国际制定姑息治疗基本药品的进展，并提出制定我国癌症姑息治疗基本药品目录的建议。

一、癌症姑息治疗基本药品概念
1、基本药品目录概念
世界卫生组织（WHO）1977年提出制定基本药品（essential medicines，BM）。基本药品是指能够满足人群最主要健康需求的药品，即用于初级医疗保健的基础推荐用药。WHO遴选基本药品的基本条件：一是常见疾病，二是有证据表明入选药品有效、安全、费效比合理。WHO已经制定了基本药物的示范目录，并且每两年更新一次。基本药品示范目录适于所有国家临床应用，尤其适用于那些资源较贫乏的地区。WHO还提出，推行基本药品目录时, 国家应保证基本药品的生产和供应, 还应高度重视合理用药, 即推行基本药物还必须与推行合理用药相结合。蒙特利尔宣言（2005年）指出，保障基本药品政策的实施，是确保人人享有初级卫生保健的基本人权。
目前大多数国家都依据WHO 推荐的基本药品示范目录, 结合本国的经济、技术、疾病谱, 以及临床用药习惯制定了基本药品目录4。基本药物的推广不仅保障全世界大多数人口可获得基本药物, 缓解经济欠发达地区居民缺医少药问题, 而且随着基本药品推行工作的深入, 使得基本药物品应用更安全有效，药品生产质量更可靠，价格合理，药品供应更有保障。中国2004年劳动和社会保障部正式发布国家基本医疗保险和工伤保险药品目录基本药品2。中国基本药品目录分西药、中成药和中药饮片三部分，其中基本医疗保险基金准予支付费用的西药品种为1027个，中成药品种823个，民族药品种47个。

2、癌症姑息治疗基本概念
癌症姑息治疗是WHO的全球癌症预防和控制策略的四大战略目标之一。WHO指出：姑息治疗不仅涉及缓解癌症疼痛，而且涉及从癌症诊断、癌症整个病程到生命结束丧亡的全过程，对患者及家庭给予精神和社会心理支持；无论患者的癌症治愈可能性如何，合理的姑息治疗都可以提高癌症患者及家庭的生活质量；姑息治疗可以提供既简便又经济的医疗服务；应该确保抗癌治疗只用于可受益阶段，防止资源滥用；对于预期疗效好的癌症，可通过治愈或延长生命而让癌症患者受益，而大多数癌症患者需要姑息治疗。WHO在决议中还举例指出姑息治疗中的基本用药问题：例如，口服吗啡治疗中重癌症疼痛有效价廉,但因知识教育不足及阿片过度管制，致即使资源充裕，患者仍难获得足够止痛及姑息治疗。WHO关于癌症的10个事实宣传中指出，如果应用目前关于疼痛控制和姑息治疗的知识，可帮助需要缓解疼痛的所有患者。
针对无法治愈的晚期癌症患者给予以缓解症状、改善生活质量为主要目标的姑息治疗，不仅能有效缓解晚期癌症患者的实际痛苦，而且还避免因过度治疗所致的痛苦，同时还能合理利用有限的医疗资源。因此，癌症姑息治疗应视为让晚期癌症患者人人享有初级卫生保健的基本医疗。

3、癌症姑息治疗基本药品目录概念
WHO的基本药品示范目录未包括所有的姑息治疗基本药物。为弥补这一缺陷，WHO请求IAHPC制定姑息治疗基本药品目录。IAHPC组织全球姑息治疗专家，经过下列五个步骤工作，达成专家共识并制定出姑息治疗基本药品目录3。第一步：制定基本药品目录的指导原则及伦理学指南，目标是制定适合于各国应用的基本药品目录；第二步：确定姑息治疗面临的最常见临床症状，共21种常见症状；第三步：对治疗这些常见症状的药品进行一级筛选，从147种常用药品中筛选出120种；第四步：156名专家参与二级筛选，其中92名专家来自发展中国家，从21种症状中的120种药品中筛选出治疗18种症状的48种药品，并达到专家共识；第五步，召开全球28国家地区专家工作会议，最终确定33种姑息治疗基本药品。WHO建议各国政府制定姑息治疗基本药品目录，并将该目录列入国家基本药品目录。

二、IAHPC姑息治疗基本药品目录
癌症姑息治疗基本药品主要是用于缓解晚期及终末期癌症患者的症状。严重干扰晚期及终末期癌症患者生活质量及生命的症状包括：疼痛、食欲减退、恶病质、焦虑、便秘、谵妄、抑郁、腹泻、呼吸困难、乏力、呃逆、失眠、口腔问题、恶心、呕吐、多汗、终末期烦乱不安、终末期呼吸问题等5-6。已列入IAHPC姑息治疗基本药品共33种3，主要用于处理上述18种症状，见表1。在这些药品中，有14种药品已被列入WHO的普通基本药品目录。推荐用于缓解症状的姑息治疗基本药品如下：

1、癌症疼痛
疼痛是晚期癌症及终末期癌症患者的常见症状，也是严重影响患者生活质量的原因。药物止痛治疗是缓解癌症疼痛主要方法，甚至可能是患者唯一可能接受并获益的有效治疗方法。IAHPC列入姑息治疗的止痛药符合WHO癌症三阶梯止痛治疗原则，同时也反映了推行WHO三阶梯止痛原则的临床实践的进展。其主要进展：可待因除用于中度疼痛治疗外，还列入轻度疼痛治疗；强阿片类止痛药除用于重度疼痛治疗，还列入中度疼痛治疗；列入增添近年发展的缓释型强阿片类止痛药；列入推荐用于缓解神经病理性疼痛的药物；列入推荐用于治疗内脏疼痛的药物。
推荐姑息治疗用于缓解癌症疼痛的基本药品目录如下：
轻度、中度疼痛：对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸，曲马多，可待因；
中度、重度疼痛：吗啡（即释剂或缓释剂），芬太尼（透皮贴剂），羟考酮，美沙酮（即释剂）；
神经病理性疼痛：阿米替林，卡马西平，地塞米松，加巴喷丁；
内脏疼痛：丁溴东莨菪碱。
特别值得提出的是，IAHPC认为如果政府不能确保吗啡即释口服剂型的临床普遍供药及可获取，则不应该批准缓释吗啡、芬太尼或者奥施康定作为姑息治疗的基本药品。

2、消化系统症状
晚期癌症及终末期癌症患者常存在不同程度的消化系统症状，包括食欲减退、厌食、恶心、呕吐、便秘、腹泻。推荐用于姑息治疗缓解消化系统症状的基本药品目录如下：
厌食：醋酸甲地孕酮，地塞米松，氢化可的松；
恶心、呕吐：灭吐灵，氟哌啶醇，丁溴东莨菪碱，地塞米松，苯海拉明，奥曲肽（用于恶心与呕吐的基本药品相同，但用药剂量、剂型及给药途径有所差异。）；
便秘：番泻叶，比沙可啶，矿物油灌肠剂；
腹泻：口服补液盐，洛哌丁胺，奥曲肽。
3、精神系统症状
失眠、焦虑、抑郁、谵妄、临终躁动等症状都是晚期及终末期癌症患者常见的痛苦症状。推荐用于姑息治疗缓解精神系统症状的基本药品目录如下：
失眠：劳拉西泮，曲唑酮，唑吡坦
抑郁：阿米替林，西酞普兰，米氮平
焦虑：安定，劳拉西泮，咪达唑仑
谵妄：氟哌啶醇，左美丙嗪
临终躁动：氟哌啶醇，左美丙嗪，咪达唑仑。
缓解上述神经及精神系统症状的药物大多具有一定程度的镇静作用。人们对使用镇静类药物是否符合伦理、是否会缩短患者生存时间等问题常有顾虑。合理使用缓解神经及精神系统症状的药物，尤其是常规用药剂量或低剂量用药时，不应视为姑息性镇静治疗。而姑息性镇静则是指为了治疗难治性症状有目的，诱导和维持患者处于镇静状态，但并非有意导致死亡。姑息性镇静不仅可以缓解患者的焦虑和谵妄等神经精神症状，而且可能减轻经非镇静治疗仍然无法缓解的疼痛、呼吸困难和终末期悲伤等难治性症状。严格掌握镇静剂的用药时机及用药剂量，可以在不缩短患者的生存期的情况下减轻难治性症状对患者的折磨。临床实施姑息性镇静治疗需要考虑的要点问题包括：症状处理无法通过非镇静治疗缓解，最好请有关专家会诊确认是否需要镇静治疗；终末期濒临死亡的患者；治疗的目标缓解症状，而不是促进死亡；镇静治疗间断性或持续性进行；对晚期患者使用镇静剂需要多学科会诊，让患者及家属知情。
4、呼吸系统症状
呼吸困难和临终呼吸道阻塞是晚期及终末期癌症患者呼吸系统常见的严重症状。推荐用于姑息治疗缓解呼吸症状的基本药品目录如下：
呼吸困难：吗啡；
临终呼吸道阻塞：丁溴东莨菪碱。
呼吸困难是晚期癌症患者的常见症状。终末期癌症患者中有25%会出现不同程度的呼吸困难。呼吸困难是指主观上感到的不同程度、不同性质的呼吸不舒适感觉。肺源性呼吸困难是晚期癌症患者最常见的呼吸困难类型。吗啡等阿片类药物的严重不良反应是呼吸抑制，但是如果吗啡等阿片类药物用药得当还可以有效缓解呼吸困难。吗啡等阿片类药物可以作用于中枢右后脑回阿片受体，调节中枢对呼吸困难的感知，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得到缓解中枢镇静作用，降低新陈代谢，减少氧耗量，从而减少通气量。此外，吗啡等阿片类药物的镇静作用还有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪、扩张外周血管、降低外周阻力，减轻心脏前后负担。因此，对于针对基础疾病治疗无法缓解的呼吸困难，在给氧及支气管舒张药物治疗基础上，可以考虑选择吗啡等阿片类药物治疗。Meta-分析18项双盲随机对照研究阿片药物减轻呼吸困难的临床疗效，结果显示：吗啡可以显著减轻患者呼吸困难(P=0.0008)，口服或者肠道外给药途径缓解呼吸困难的疗效较雾化吸入效果更好 (p=0.02)7。阿片药物治疗呼吸困难时阿片药物的剂量通常低于控制疼痛所需的用药剂量，但是治疗窗(有效/中毒)也更狭窄。因此，对于未使用过阿片类药物的呼吸困难患者，吗啡用药从低剂量开始，用药后密切观察，必要时监测氧饱和度等客观指标。若证实患者对阿片类药物无效，应及时停药。
临终呼吸道阻塞的患者十分痛苦。东莨菪碱等抗胆碱类药物，通过抑制呼吸道腺体分泌的作用，缓解呼吸道平滑肌的痉挛所造成的气道阻力增高，兴奋中枢神经系统的呼吸中枢及对大脑皮质的镇静作用，可能减轻终末期患者的临终呼吸阻塞症状。

三、待解决问题
姑息治疗基本药品目录制定还待完善；中国目前尚未制定姑息治疗基本药品目录；姑息治疗基本药品目录有待推行实施。IAHPC鼓励宣传推行姑息治疗基本药品目录，并欢迎在推行姑息治疗基本药品目录过程中进行争论和讨论。以促进该目录的修正与完善。

1、姑息治疗基本药品目录待完善
IAHPC制定适用于晚期癌症患者缓解常见症状的姑息治疗的33种基本药品，主要用于上述18种症状的处理。而在晚期癌症患者常见的21种症状中，尚有5种常见症状的处理尚缺乏可推荐药物及相关支持的足够证据，因此建议进一步研究解决该类问题。缺乏基本药品处理的5种症状包括：骨疼痛、口干、乏力、呃逆、多汗。
骨疼痛：恶性肿瘤骨转移是晚期癌症患者发生骨疼痛的主要原因。缓解骨疼痛常常需要给予个体化综合治疗，而非单一药物或单一方法。缓解骨转移的治疗方法多种多样，其中止痛药，即列入基本药品中的非甾体类抗炎镇痛药及阿片类药物是最基本的药物选择。双膦酸盐药也是治疗恶性肿瘤骨转移的常用药物，但未列入姑息治疗基本药品。双膦酸盐类药不仅可减轻骨疼痛，而且可减少骨转移患者发生病理性骨拆等骨相关事件的风险。双膦酸盐药物临床长期用药的费用相对较高。此外，缓解骨疼痛的有效方法还包括非药物治疗方法，即放射治疗、手术治疗、抗肿瘤治疗等。
口干：口干是许多晚期癌症患者的常见症状。引起口干的原因的主要原因较复杂，包括唾液腺分泌减少，口腔粘膜病变、某些药物的不良反应等原因。毛果芸香碱是用于治疗口干的有效药物，其作用是通过刺激唾液腺分泌缓解口干。约50%的口干患者接受毛果芸香碱治疗有效。补充体液、口腔清洁、冰块等非药物疗法，也可能在一定程度上缓解口干症状。
乏力：癌症患者乏力发生率高达70%~100%。尽管癌症相关性乏力的发生率很高，但其病理生理学机制仍尚不明确。可能的机制包括肌肉代谢产物的异常堆积，细胞因子异常产生，神经肌肉功能异常改变，三磷酸腺苷合成异常，5羟色胺调节异常以及迷走神经传入冲动异常。目前对乏力症状的处理尚缺乏有效的治疗方法，因此不少癌症患者认为乏力是癌症及癌症治疗相关的最痛苦症状。为患者制定切实可行的活动计划，改善睡眠、缓解疼痛，抗抑郁、纠正贫血等治疗措施，可能减轻乏力症状。临床应用哌醋甲酯、皮质类固醇等药物，可以改善乏力。但是药物治疗癌症患者乏力的作用有待于大规模临床试验才能做出肯定性结论。
呃逆：呃逆是膈肌异常痉挛，导致吸气时声门突然关闭，气体内流受阻而发出特征性的声音。引进呃逆的病因有脑内疾病直接或间接影响延髓或颈髓的中枢性原因，也有膈神经或迷走神经受刺激所致的反射性原因，还可能是精神性原因所致。长期反复发作的顽固呃逆可能严重困扰癌症患者。对于短暂发生的呃逆，可能通过快速饮水等简单的非药物方法缓解。而对于反复发作的难治性呃逆，则需要针对具体病因个体化治疗。临床常用于呃逆治疗的药物包括东莨菪碱, 胃复安，氯丙嗪，氟哌啶醇，咪达唑仑，苯丙胺，普鲁氯哌嗪，苯巴比妥等。
多汗：恶性肿瘤直接或间接作用产生的内生性致热源、某些药物治疗不良反应、全身衰竭等原因引起多汗。因此，缓解多汗的治疗也应针对相应病因而决策。如果多汗与发热有关，可选择对乙酰氨基酚及非甾体类抗炎药。如果多汗与发热无关，或用非甾体类抗炎药无效时，可以选择抗分泌药物：阿米替林，普鲁本辛，沙利度胺。
总之，未确定推荐用于缓解上述症状基本药品的主要原因包括：缓解上述症状缺乏较简单特效的药物；针对同一症状的不同病因，需要给予不同的方法缓解症状；有些药物的疗效还有待于大规模临床试验做出肯定性结论。

2、中国癌症姑息治疗基本药品目录待制定
随着社会人口老龄化及癌症发病率的增加，姑息治疗将成为越来越受到重视的公众健康问题8。我国尚未制定癌症姑息治疗基本药品目录。对照IAHPC姑息治疗基本药品与我国2004年颁发的国家基本药物品种目录，其中10种药品未列入我国家基本药物品种目录，另有7种药物未列姑息治疗适应证，见表1。
未列入我国基本药品的姑息治疗药品包括：比沙可啶（用于治疗便秘）；的西酞普兰和米氮平（用于治疗抑郁）；羟考酮（用于缓解中重度疼痛）；加巴喷丁（用于神经病理性疼痛治疗）；左美丙嗪和咪达唑仑（用于谵妄和终末期烦躁治疗）；劳拉西泮（用于焦虑和失眠治疗）；唑吡坦和曲唑酮（治疗失眠）。
已列入我国基本药品目录，但未列出癌症姑息治疗适应证的基本药品包括：卡马西平和地塞米松（缓解神经病理性疼痛作用）；苯海拉明（止吐作用）；丁溴东莨菪碱（缓解终末期呼吸阻塞）；醋酸甲地孕酮（治疗厌食作用）；吗啡（缓解呼吸困难）泼尼松龙（治疗厌食）
对上述IAHPC姑息治疗基本药品未涉及的口干、多汗、乏力、呃逆等症状，我国传统中医药已积累辩证疗法的临床经验。例如，对于口干、多汗等症状辩证分为虚证与实证，针对不同症候给予不同的处理。例如，中医关于口干治疗的“滋阴生津”理论及中药。传统中医药是否可能在处理这些难治性症状中发挥独特的作用，值得进一步探索研究。有待临床试验。

小结：制定癌症姑息治疗基本药品是确保癌症姑息治疗实施的根本保障。而推行癌症姑息治疗基本药品目录及合理应用的宣传教育，则是确保癌症姑息治疗实施的关键性措施。我国癌症姑息治疗基本药品目录尚待制定。建议学习IAHPC姑息治疗基本药品目录，结合中国现状与条件，尽快建立中国癌症姑息治疗基本药品目录。制定我国癌症姑息治疗基本药品目录，将有助于晚期癌症的规范化姑息治疗，有利于保障晚期癌症患者人人得到基本的姑息治疗，也有利于合理使用有限的医疗资源。

表1 IAHPC姑息治疗基本药品目录3：对照WHO及中国基本药品目录
IAHPC－EML WHO-EML
章节及适应证中国-EML
药品通用名剂型适应证
阿米替林* 50-150mg 片剂抑郁 24.2.1-抑郁性疾病同WHO
神经病理性疼痛
比沙可啶 10mg 片剂便秘无无
10mg 直肠栓剂
卡马西平** 100-200mg 片剂神经病理性疼痛 5-抗惊厥/抗癫痫同WHO
适应证缺：神经病理性疼痛
24.2.2-双向心境障碍
西酞普兰（或除帕罗西汀和氟伏沙明外的同类SSRI） 20mg 片剂
10mg/5ml 口服液
20-40mg 注射剂抑郁无无
可待因 30mg 片剂腹泻 2.2-阿片类麻醉药物阿片类止痛药

疼痛（轻度至中度） 17.5.3-抗腹泻镇咳
地塞米松 0.5-4mg 片剂厌食 3-抗过敏同WHO
适应证缺：神经病理性疼痛
4mg/ml 注射剂恶心 8.3-激素及抗激素
神经病理性疼痛
呕吐
安定 2.5-10mg 片剂抗焦虑 1.3-短小操作术前镇静同WHO

5mg/ml注射剂 5-抗惊厥/抗癫痫
10mg 直肠栓剂 24.3-普通焦虑，睡眠障碍
双氯芬酸 25-50mg 片剂疼痛（轻度至中度）无 NSAIDs
50和75mg/3ml注射剂
苯海拉明 25mg 片剂呕吐无抗变态反应
适应证缺：呕吐
50mg/ml 注射剂恶心
芬太尼（透皮贴剂） 25ug/h,50ug/h 疼痛（中度至重度）无同IAHPC
加巴喷丁 300－或400mg片剂神经病理性疼痛无无
氟哌啶醇 0.5-5mg 片剂谵妄 24.1-精神类疾病同WHO
0.5-5mg 点滴恶心
0.5-5mg/ml 注射剂呕吐
临终躁动
丁溴东莨菪碱 20mg/1ml 口服溶液恶心无胃肠解痉药
适应证缺：终末期呼吸阻塞
10mg 片剂临终呼吸道阻塞
内脏痛
10mg/ml 注射剂呕吐
布洛芬 200mg 片剂
400mg 片剂疼痛（轻度至中度） 2.1-非阿片和非甾体抗炎药同WHO
左美丙嗪 5-50mg 片剂谵妄无无
25mg/ml 注射剂临终躁动
洛哌丁胺 2mg 片剂腹泻无同IAHPC
劳拉西泮*** 0.5-2mg 片剂焦虑无无
2mg/ml 液体/点滴失眠
2-4mg/ml注射剂
醋酸甲地孕酮 160mg 片剂厌食无激素调节内分泌功能
适应证缺：厌食
40mg/ml 溶液
美沙酮（即释剂） 5mg 片剂疼痛（中度至重度） 24.5-药物滥用（戒毒）镇痛药
1mg/ml 口服溶液
灭吐灵 10mg 片剂恶心 17.2-止吐药同WHO
5mg/ml 注射剂呕吐
咪达唑仑 1-5mg/ml注射剂焦虑无无
临终躁动
矿物油灌肠剂便秘无泻药
米氮平（或者其它同类药物，有Nassa或SNRI的双重作用） 15-30mg 片剂
7.5-15mg 注射剂抑郁无无
吗啡即释：10-60mg 片剂呼吸困难 2.2-阿片类麻醉药。注意：WHO示范目录中,用于呼吸困难仅包括即释剂，而不推荐缓释剂镇痛药
适应证缺：呼吸困难
即释：10mg/5ml 口服溶液疼痛（中度至重度）
即释：10mg/ml 注射剂
缓释：10mg 片剂
缓释：30mg 片剂
奥曲肽 100ug/ml 注射剂腹泻无消化系统其他类
恶心
口服补液盐腹泻 17.5.1-口服补液同WHO
羟考酮 5mg 片剂疼痛（中度至重度）无无
对乙酰氨基酚 100－500mg 片剂疼痛（轻度至中度） 2.1-非阿片和非甾体抗炎药同WHO
500mg 直肠栓剂
氢化可的松（地塞米松的替代品） 5mg 片剂厌食 3-抗过敏药物适应证缺：厌食
8.3-激素和抗激素药
21.2-抗炎药
番泻叶 8.6mg 片剂便秘 17.4-缓泻药同WHO
曲马多 50mg 即释片剂/胶囊疼痛（轻度至中度）无镇痛药

100mg/1ml 口服溶液
50mg/ml注射剂
曲唑酮 25-75mg 片剂失眠无无
50mg 注射剂
唑吡坦（仍有专利） 5-10mg 片剂失眠无无
注： SSRI=选择性5羟色胺再吸收抑制剂;
NassA=去甲肾上腺素和特异5羟色胺抑制剂;
SNRI =5羟色胺去甲肾上腺素重吸收抑制剂,.
*不良反应限制用药剂量。
**阿米替林和三环类抗抑郁药之外的选择（应该使用除地塞米松外的至少一种药物）
***失眠的短期治疗。
斜体所标的药物是补充的，并在使用前需要特殊的训练和（或）运输方法。
老年患者不宜用非苯二氮卓类药物。
非甾体类抗炎药应该在短时期使用。
如果政府不能确保即释口服吗啡广泛可获取，则不应批准缓释吗啡、芬太尼或者奥施康定的使用。
EML：基本药品目录

参考文献
1. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines, 15th list. Available from (http://www.who.int/medicines/publications/EML15.pdf). Accessed March 2007, Geneva.
2. 中华人民共和国劳动和社会保障部. 国家基本医疗保险和工伤保险药品目录，2004，北京
3. De Lima L, Krakauer EL., Lorenz K, et al. Ensuring Palliative Medicine Availability: The Development of the IAHPC List of Essential Medicines for Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2007;33:521-526.
4. 胡霞敏，曾繁典. 发展中国家的国家药物政策制定与实施.　中国临床药理学杂志　2003,19（2）：155-158
5. Gomes B, Higginson IJ. Factors influencing death at home in terminally ill patients with cancer: systematic review. BMJ 2006;332:515e521.
6. Davaasuren O, Stjernsward J, Callaway M, et al. Mongolia: establishing a national palliative care program. J Pain Symptom Manage 2007;33:568-572.
7. Jennings AL, A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea, Thorax 2002;57; 939-944.
8. Stjernsward J, Clark D. Palliative medicineda global perspective. In: Doyle D, Hanks GWC, Cherny N, Calman KC, eds. Oxford textbook of palliative medicine, 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2003, pp. 1199-1224.