抗癌武器库大检点（下）——生物武器

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本帖最后由虎光着于 2018-8-10 09:34 编辑

作者：许长老

生物武器

生物免疫治疗主要是免疫治疗。从2013开始，肿瘤免疫治疗以PD-1抗体以及CAR-T为两重磅炸弹，忽然间震撼全球。晚期肿瘤患者临床治愈的前景，终于出现在地平线上了。图4总结了生物免疫治疗的几类主要方法。

图4 生物免疫治疗的分类

1、细胞因子治疗

白介素-2等细胞因子在诱导免疫细胞活化、增殖、分化中起了重要作用。最早期的免疫治疗就是从注射白介素-2开始。

免疫细胞在体外培养增殖时，白介素-2、GM-CSF、γ-干扰素是培养液的主要成分。由此可见这类细胞因子的重要性。

加危险信号的一个主要目的是促使DC细胞生成白介素-12，使得更多的初始T细胞分化为I型辅助T细胞，有利于细胞免疫。但直接注射白介素-12的临床试验归于失败。

类似地，加γ-干扰素抗肿瘤治疗的临床试验也没有获益。

由于免疫细胞需要众多细胞因子来维持，基于单个细胞因子的免疫治疗效果非常有限，除非是属于那种万事俱备只欠东风的情形。例如在肿瘤-T细胞免疫应答环（图5）中，各个环节条件都已具备，唯独缺少白介素-2。在这种情形下给予白介素-2，有可能起到的治疗作用。但是以目前的医学检测技术手段无法确认免疫系统究竟出了什么状况。

由于免疫系统通常处于一个非常精密的平衡态，外加细胞因子容易造成免疫状态失衡，甚至引起免疫过激行为，目前细胞因子通常作为免疫治疗的辅助手段。

图5 肿瘤-T细胞免疫应答环

2、抗体免疫治疗

如雷贯耳的PD-1/PD-L1抗体是抗体免疫治疗的明星代表。目前PD-1抗体有Keytruda和Opdivo，PD-L1抗体有Tecentriq以及CTLA-4抗体Yervoy，统称为免疫检查点抑制剂。

如图6所示，两类受体与T细胞活化相关，一类是活化性受体，另一类是抑制性受体。前者像汽车油门，后者像汽车刹车。要T细胞像汽车那样勇猛向前，就要加大油门，减少刹车

图6 T细胞表面活化性抗体与抑制性受体

PD-1受体受刺激后产生共抑制信号，让T细胞失活。PD-1/PD-L1抗体封闭了PD-1受体激活机会，减少了刹车，使得T细胞更容易活化。

伊匹单抗（Yervoy）的作用机理与PD-1抗体的略为不同。一方面，伊匹单抗结合CTLA-4抑制性受体，直接减少了CTLA-4产生共抑制信号的机会。另一方面，伊匹单抗减少了CTLA-4竞争性结合配体CD80的机会，使得活化性受体CD28结合配体CD80的机会大增，产生共刺激信号激活T细胞。

从临床结果看，PD-1/PD-L1抗体的效果略好于伊匹单抗。前者的响应率约20-30%，后者约10-20%。

活化性抗体（各种配体）直接作用于活化性受体，产生共刺激信号激活T细胞。

目前针对活化性受体和抑制性受体如OX40、GITR、TIM-3、LAG-3等，有不少抗体在开发与临床试验阶段。

PD-1抗体免疫治疗的一个显著特点是其广谱适应症，对众多类型肿瘤都有稳定的响应率。随着更多的临床试验的开展与完成，还会不断地有更多的肿瘤适应症被批准。以Keytruda为例，目前这个药物的临床研究已经多达330余个，涉及到了30多个瘤种，入组15000余名患者。

抗体免疫治疗的另一个特点是一旦有响应，无进展期比化疗长得多，可能来自免疫记忆效应。

但是，抗体免疫治疗也有其局限性。抗体免疫治疗无法从无到有地产生肿瘤特异性免疫响应，只能是强化已有的肿瘤特异性免疫（预存免疫）。图5中的7个环节，缺一不可。PD-1抗体免疫治疗，也只是强化了第3与7两个环节。并且，第3与7环节还同时需要满足其它一些条件。PD-1抗体只是减少了刹车，第3与7环节还需要踩油门，需要免疫细胞因子的配合，需要不同淋巴细胞亚群的协同等。

当预存免疫缺失时，仅仅抗体免疫治疗是不够的。需要知道是哪个环节缺失。当下的共识是T细胞无法识别肿瘤细胞，这与所有环节尤其是第1、2、6环节密切相关。例如解决第1环节缺失的一个可行方案是联合化疗，通过化疗药物杀伤肿瘤细胞，从而释放或暴露更多的肿瘤抗原。

3、免疫细胞治疗

CAR-T全名嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗。通过基因工程技术，将能识别肿瘤相关抗原的特定抗体组装到T细胞上，然后体外大量培养增殖。转基因后的T细胞进入体内会自主辨识肿瘤细胞，无需其它免疫细胞的配合，因此跳过了第1、2、6三环节。第2、3代CAR-T进一步将特定抗体与T细胞活化性受体CD28、CD137等结合，使得T细胞活化不依赖别的免疫细胞和肿瘤细胞，也就是独立实现了第3环节。

CAR-T的靶点有很多，大多数在临床试验阶段（见表1与表2）。

表2、实体肿瘤的一些新靶点

CAR-T细胞在清除血液类的癌症中取得了很大的成功，例如，用来治疗白血病的CD19特异性的CAR-T疗法。但是这样的成功还未能扩展到实体肿瘤的治疗中，一个主要原因是血液肿瘤与实体肿瘤的微环境有很大区别，这反映在图5的第4、5、7环节。例如第4环节需要趋化因子，第7环节需要解决实体肿瘤微环境中普遍存在的抑制性免疫细胞以及抑制性细胞因子。期待新CAR-T设计解决三大挑战：靶抗原的选择、毒性的管理以及免疫抑制肿瘤微环境的调节。

TCR-T称为T细胞受体免疫治疗，与CAR-T的主要区别在于TCR-T基因工程方法实现的是T淋巴细胞受体的改造，而CAR-T是新组装特定抗体。改造后的T细胞受体能够识别或更好地识别肿瘤细胞。TCR-T的靶抗原包括CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3、NY-ESO-1,等。TCR-T是当下科研机构和企业正在研发的细胞免疫技术。

自然杀伤细胞，NK细胞，属于先天免疫系统。与T细胞不同，在杀死肿瘤细胞前，NK细胞不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK-CAR也在研发之中。但NK细胞大多数存活时间很短，让NK细胞单独对抗实体瘤会面临不少难题。

抗体与免疫细胞的结合也是一途径。双特异性抗体同时靶向NK细胞表达的受体和靶向肿瘤抗原。这拉近了NK细胞与肿瘤细胞间的距离，使得NK细胞有较多的机会杀伤肿瘤细胞。结合抗体触发NK细胞的肿瘤杀伤作用是通过抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），这也是一种重要的NK细胞效应机制。

被FDA淘汰的DC-CIK免疫细胞治疗在国内曾流行一时，终遭滑铁卢。DC-CIK在体外同时扩增DC细胞与NK细胞，然后回输体内。平心而论，对于饱受肿瘤治疗副作用而虚弱不堪的免疫系统，DC-CIK有可能强化免疫系统，至少不会有安全性问题。最近韩国发布了CIK免疫细胞疗法最新成果可延长胶质母细胞瘤患者生存期1.5倍。DC-CIK配合手术延长生存期的结果也有报道。在手术或化疗后接受DC-CIK治疗可以预防感染，暂时性减少微量肿瘤细胞的转移。但是，由于肿瘤非特异性以及存活时间短，无法指望DC-CIK能消灭肿瘤大部队。因此，是否要DC-CIK治疗，最终归结为性价比的问题。如果治疗费用在可承受范围内或入医保，不妨一试。

4、肿瘤疫苗与溶瘤病毒

这里介绍的是肿瘤治疗性疫苗，而不是预防性疫苗。

肿瘤疫苗是萃取自不同类型肿瘤细胞上的特定抗原，而不同的抗原会刺激免疫系统对抗不同的肿瘤细胞。将特定抗原投入体内，诱导免疫系统针对特定肿瘤细胞进行清除工作，是肿瘤治疗性疫苗的基本原理。肿瘤细胞疫苗从患者肿瘤组织中提取肿瘤细胞，经灭活处理后使肿瘤细胞丧失致瘤性，但仍保持其免疫原性，用作疫苗。这是真正的个体化免疫治疗。但临床普及会非常难。

除了个体化疫苗，肿瘤疫苗还包括多肽疫苗、基因疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。为了实现广谱性，肿瘤疫苗的制备倾向于采用合成、重组、或异体蛋白，有些还合用共刺激分子或细胞因子如白细胞-2，GM-CSF，以及T细胞活化性受体的一些配体。

肿瘤疫苗的理念很吸引人，但除了个体化疫苗，广谱性疫苗离预期的安全性和有效性尚有距离，大多数仍然属于试验研究性质的。溶瘤病毒是另一个重要肿瘤生物治疗的研发热点。

中国于2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒（重组人5型腺病毒H101）上市，用于治疗晚期鼻咽癌。难得在肿瘤医学界拿了个第一。当下乘免疫疗法之势，溶瘤病毒的研究热正在不断蔓延。目前有数十个正在进行的溶瘤病毒临床实验。下表是2014-2015年间启动的溶瘤病毒的临床试验。

表3. 2014-2015年间启动的溶瘤病毒的临床试验

溶瘤病毒的基本作用机理有两个。一个是病毒特异性地感染肿瘤细胞，并在肿瘤内溶瘤性复制。另一个是在溶瘤性复制过程中发挥免疫治疗作用。感染的肿瘤细胞裂解之后释放抗原能够诱导NK等免疫细胞的非特异性杀伤，以及诱导T细胞的特异性杀伤。2015年，T-VEC成为第一个被FDA批准的溶瘤病毒，适应症为黑色素瘤。通过基因工程，T-VEC还携带了免疫刺激基因产生GM-CSF，增强疗效。

结语

读完本文，你是否觉得目前的抗癌武器库也相当可观了? 我们期待更多新武器问世，同时需要学会善用已有的武器。武器只是武器，能否发挥作用，一要看选择是否得当，二要看使用者是否精通武艺。武器使用是医生专家的专业领域。我们患者面临的问题是怎样选择。

当今，唯有癌症治疗领域开发了如此多品种的武器。患者抉择面临极大困惑。做个简单计算。设化学类治疗有10项可选，物理类治疗有5项可选，生物类治疗有3项可选，按照先化学，再物理，后生物的单项序贯治疗，共有10×5×3=150种选择！如果3类治疗方法之间先后顺序不限，有900种选择！考虑到当下联合治疗的趋势，放化疗联合，免疫与放化疗的联合等，3类治疗方法间的两两联合又有95种选择。900+95都快上千种选择了，这还是只考虑了3类治疗武器库里的一小部分。

那么，怎样选择？

首先学习了解抗癌武器的特点与性能，掌握相关知识，具备能和医生专家初步交流探讨的能力。然后，针对性咨询专科医生，根据治疗目的、体能状况、前期治疗结果、适应症、疗效等因素，可以大幅度排除不相关的或弱相关的选择，聚集于几个合适的可能高效的抗癌武器。比如，咨询肿瘤内科医生确定化学药物，放射或消融科医生确定合适的“刀”，免疫科医生确定免疫治疗方法。到此，可能还是无法做出最终抉择，比如需要确定是先上化疗还是靶向治疗，是先考虑全身性治疗还是局部治疗，是选放射疗还是消融，是先上抗体免疫治疗还是免疫细胞治疗，是先试单一治疗还是联合治疗，是同步联合治疗还是序贯联合治疗等。这时可以申请多学科会诊以及咨询擅长综合治疗的医生专家来确定方案。如果在层层筛选后，仍然有多个治疗方案，可以根据非技术层面的因素，如着眼性价比、参考病友经验等，最终确定优先治疗方案。