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[基础知识] [文献解读]炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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2554 0 donglei 发表于 2017-4-7 10:13:00 |

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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
/ ~% d+ |# u9 W& k# |5 B: h" O% E* S8 h$ z" e2 h! O
Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585
! Q6 o! o2 B* U6 b  V) W2 j
文章概述

9 Y5 E& W' k3 M2 }0 z+ X0 `1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;
! ?5 w' R* {3 e) @% L; P! s" h2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;  E$ H+ L- E8 |8 Y% s8 e; u) Z
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
' z) j4 ~' l1 ^4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure
& s& f; W  ?9 _' Z文章亮点+ q* ^6 C- z* N
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;7 D5 n6 P& |) p* y, |# R
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;3 [" e2 r' W, V9 g) U, _5 S
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;
2 I1 _8 T6 T( h$ L# a4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
! }- E7 g. }3 k8 A, g1.研究背景
/ ?% P* Y1 L/ E2 h, q2 w9 U- g1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;
4 Y6 ~3 S( N* s2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;
* k& m/ M  @9 g3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。
% P' v8 n* T) T% S5 \2. 试验设计
) ^: n5 l+ i0 w: ?  U研究流程
" P( W, Q! {# B" t0 c0 Y 图片1.png
( }; R- n; U4 p3 B% }! q1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)
, W4 _4 n+ N( I+ C2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本, O/ L2 a! [  e- i6 k& w4 H
3. 试验结果分析
9 |4 K5 U% l1 I患者临床获益比较
5 r5 d: i8 O; K: y8 C2 Q, \ 图片2.png
! _, o3 h, W  T; B1 e- L- h1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days9 D) Y- a) X  B! y' O3 {& a
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
+ u8 M5 S2 g5 c" E# [! N不良反应汇总
2 Z0 [' n& B6 w. M6 B$ v% l( f1 I9 e. ` 图片3.png
, ^0 S0 ]9 H; r2 [4 o1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%* W) F! ^3 }6 q" A; q" R
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
3 m$ V& A( F0 ^- `5 ]) L8 o3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少  P/ q7 G/ o  B  }2 C
4. HER2阳性IBC突变频谱分析6 ]" ^& }, O* ~/ _, H4 \/ f
22名患者疗前样本突变频谱分析
0 x" |! ~8 O- Q: \+ O+ b7 W 图片4.png . a% K! r. X6 a) P- Z
1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)2 f+ m  q9 _$ ^$ K6 B) q
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高& g3 a% ]% I" u
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
" q8 H! i: a/ s0 ]2 u  E 图片5.png
  \( k5 [/ }% O' J; q1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
, q2 |( D. X" ~$ Z1 k2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升$ C& z/ M; U' k- O
5. 治疗过程中的克隆进化分析
: V; t  d6 o! }13对配对组织样本基因组分析
% O9 |: F; k8 X4 q6 l( V 图片6.png + ~) D7 f4 Z; Z0 I$ r$ `* K
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有$ q6 \+ X; @5 V3 r. I" I
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合  p- ~3 B8 A5 K5 v$ D. w0 [0 f* e+ h
两种克隆进化模式9 _2 Y" f5 D% U. L
图片7.png
: C- m& ]4 R* w5 M9 YT1:疗前节点样本   T2:疗后节点样本     CCF:cancer cell fraction     Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)& a' M( v( ~: ~2 P' x/ D" |
1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
$ X6 m0 U; Y' N  W2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低4 o: F6 _! v4 R3 y; {) |
6. 讨论
! Y! V2 Q  X# `$ b) Q- q1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益" v3 D) @% E2 _) e. u5 [' h7 t
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
" G# D& b3 ]8 [6 T) Z, O( z/ j
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向; u, r# U0 t/ C. K4 a8 o
转自吉因加科技微信订阅号3 |' [  Y$ L. a. |, z: {

1 x6 B7 s0 r- V0 h" p7 s

20170319-文献30: Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Posi.pdf

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