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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585
/ r# Y; q/ Q' D3 g( }文章概述- {0 o% b7 C8 B4 \# j! M6 }2 U5 T
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;, i( p) a. t& k
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;4 ]0 e; b/ w9 K+ M) Y
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
`# m3 T9 R: R! _: V" r* I% k3 S4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure- D2 M0 D# X7 C- [& W, _
文章亮点8 E0 f; S t ]
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
/ @0 j7 {, y: ~2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;
; a% j' s! Y+ ] n" R% L! @2 h# m3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;9 B* t) I; d* }: [/ }0 a6 P; s
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程& T1 _. u7 I; X$ K) u
1.研究背景
" u$ l& ~) Y* ]% }# u. [1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;: j0 v, J5 z" B1 l
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知; N$ u& J* k7 ~' F8 B
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。
3 {" b: }9 c1 D7 l8 h0 @2. 试验设计
1 s1 l/ N3 ]1 i% P& r研究流程
" m5 S1 ~0 }0 D4 O. P$ m$ V1 V3 j0 h
9 M" F, @1 A0 u' j7 s6 r+ i6 w
1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)$ j4 b0 v* d: _0 R6 X7 S! T0 K
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本) ], _5 ]% I0 X) V
3. 试验结果分析
) ~0 k' M$ G6 Y( z! D& ~患者临床获益比较" A9 U" C( g6 L6 Z8 A8 J# n% C
: @2 j2 Y6 c( N% r$ N
1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days! Y) E( F+ E8 X; g+ [6 [
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
* b! w9 c& y0 }5 W) _: R不良反应汇总* D4 d# C0 p1 y! C, g; |- G a
& R, k7 K7 @, i. D1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%' W: F. G' W: Z* Q6 {' p
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
# O. G0 l3 k% K" K: i6 U3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少5 q5 ]+ A) f/ t0 g: M+ ?
4. HER2阳性IBC突变频谱分析& E4 j7 b, o5 }# I* Y3 c
22名患者疗前样本突变频谱分析: [: W" z I8 n$ [
9 e- |$ s# m0 V Z
1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)
! a% n, E L1 C" U5 w. J' v" o2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高* }3 b6 ~) m9 W: p
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成5 Y& p9 B1 Y! F0 n$ w
4 T! }- A3 b1 M. K6 j
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
/ N# R; s; O" k* p. t2 J2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
& @0 \2 ?! n) ]4 j* f* Q2 C% G5. 治疗过程中的克隆进化分析/ y, G G4 F( y/ {
13对配对组织样本基因组分析: w) }" ^5 e5 i
3 E6 N* ^; S" U0 r
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有/ F( M, Y; a6 l3 A
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
9 [( `/ s1 D$ X# w* E两种克隆进化模式* G. `* b7 K# A6 A' @3 R9 p
# E- N% Y6 ~" R3 Z" E+ e; p1 i$ {T1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)2 G, G) D; v- M4 P; l
1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
' f! J. e; _% G, e. H2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
& _3 \8 L9 h3 F6. 讨论3 W5 q) |. Z7 `6 q% ?! K/ ~8 s
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益, r8 b8 z- R: h$ b9 y% q' z; ~/ H
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征% }. _( l n( p, K2 U" {9 r
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向- E; p) n8 w" P9 N
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