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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy8 G3 H6 H2 Y8 \7 N1 ]0 h
Cancer Discov. Aug 2015 ; ~6 s* J* p$ V) z
摘要 / \5 D5 ~& P+ [* h: ~* }
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
- ]- ^' d7 k% s2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
' P+ a2 Q" O0 ^( c3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
* n" Q4 o+ I8 M! e) B4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 & d# _$ Y8 j- q! F: H
背景 2 H# v8 ~1 x6 Y; l% `& {, k
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 # f- X2 E) i! \
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 $ G. K# E9 j. q8 Z/ e- W% S0 `$ e2 m
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变 1 o% F/ O9 G' j$ W
& L+ v7 `- T$ I3 z0 C$ r# |) S; v
Multi-tumor regions 1 o2 g; b. T: H" y+ U- _* F
方法
0 R, S+ m! ^" h5 D
3 K o" N4 @0 @: ~0 r7 D( j
结果——体细胞突变的瘤内异质性% f# H, O' Y8 f/ ^4 @) q
以EAC005患者为例
( B9 s; V0 L6 _% ^+ k0 r2 M对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： " O: A1 z' R9 P4 D/ U6 n
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
0 Z* L7 ~" B3 ~1 X# E ]2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中 . F9 d; @( x0 I( H" B5 l# V$ o
3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
3 G/ X% t8 i/ H$ S J4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位
0 f; g' Z" g" W \* C5 }后三类均属heterogenous突变 5 P' J6 }1 m* y; J+ `" e& X2 q8 }: ]6 G
( |' ^9 z3 ]! L& l! d
其余7例患者的进化分析 + T/ s, l5 r" X# S% l8 w; ?5 r2 R
9 u! K |" a E! C) K异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。
$ ?9 Q n+ V" N% E; J4 S/ d
' Y5 _* O) a1 O) e. e
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。 ; ~1 Q ^# n. q+ D9 G
' [* B) E1 m# N" y& A) i0 F! E结果显示：
* I( \8 r( H4 O8 A/ i' Z1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 + E% P$ k* M7 c# j' g
2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
9 W. k( I! i5 N- l1 p" `- `
V0 S9 Y: _" r9 r# j9 OM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
, @: b, v9 u$ ~% S1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
! q. M. L f) B$ t0 Z! O9 g2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
# S# I2 _* `' g \' s6 `" @' N: }结果——突变频谱的时空解析 % w) ]0 c/ W. @( R! `
' F3 x2 Y j% ~% D Y' i( HTrunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 + ^! u5 v& e: V) ^; l# w
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 3 w; Y* O/ Z( c/ ]. n4 M# g, b$ @
# l" T @- J& l6 g4 t
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
* j" k1 y2 D: e
@* }8 G7 `' Q" I本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
3 R2 ` S9 Q8 s- v3 q4 V讨论
0 }& X/ \( }! z5 j% n5 |; l2 I1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部
; _( {# l/ j1 ^) }* m9 G2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
% g, q% P! k$ _: {0 ?/ o4 s7 t3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 2 z) L7 y( v: F2 q J
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
* q" V& E) V8 A h9 j3 H' W转自吉因加科技微信订阅号
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