文献解读肿瘤异质性与用药指导

Heterogeneity and  Lesion-Specific Response to Targeted Therapy in Colorectal Cancer

Cancer Discov. Feb  2016

摘要

1.揭示了一个新的西妥昔耐药突变：MEK1.pK57T；
2.对于靶向药物，不同转移灶呈现出不同的治疗反应；
3.液体活检能探测同时存在于不同转移灶的突变机制，提示液体活检在靶向用药监测中的运用潜力；
4.综合运用ctDNA、组织活检以及影像学对治疗疗效进行评价.

意义

1.连续的靶向治疗后，不同转移灶的获得性耐药机制反映出了分子异质性；

2.依赖单个病灶的活检结果给予靶向用药指导具有一定局限性；

3.ctDNA频谱可以检测到不同病灶的耐药分子机制，还可以用来评估治疗效果.

治疗方案与连续的组织活检分析

一例IIIC期结直肠腺癌患者，在手术后接受辅助化疗。之后在原发病灶出现复发，并且产生了肝脏的转移灶。随后采取IRI联合CET方案，肿瘤负荷得到了缓解并进行第二次手术：结肠下前方切除和肝脏局部切除。2个月后，又出现了新的肝脏转移。此时分子检测结果显示KRAS和NRAS为WT。当把治疗方案切换为IRI+CET后治疗维持了15个月，最终出现进展。取此时活检，并对4个标本进行NGS检测。

检测结果：1.所有样本均含有TP53的无义突变；2.MEK1p.K57T仅存在于4)中。

提示：MEK1p.K57T与西妥昔CET耐药有关

MEK1K57突变导致抗EGFR治疗耐药

A.为了进一步明确该突变与西妥昔耐药的相关性，作者建立了西妥昔继发耐药的体外模型：采用西妥昔敏感的无RAS突变的HCA46结直肠癌细胞系，经西妥昔刺激直至出现耐药克隆。本案中，产生MEK1K57N耐药突变。

结果显示：在HCA46细胞系中，西妥昔或帕尼单抗均能有效抑制细胞活性；而耐药细胞系对两种药物均不敏感。

B.采用另一组RAS野生型结直肠癌细胞系LIM1215，借助慢病毒外源表达两种MEK1突变后，细胞对西妥昔出现了耐药。

C.作者采用MEK1抑制剂Trametinib联合Panit或Cetux，发现可以有效抑制肿瘤细胞的生长、逆转细胞耐药性。提示：该患者可以从含有Tramet的治疗中获益。

ctDNA用于疗效监测

采用帕尼单抗联合Tramet方案进行治疗，且行ctDNA监测。

结果显示：治疗初期患者得到了很好的响应，CEA下降约60%；但是发现了一个新的KRAS突变，前期在组织活检中并没有检测到。随后，尽管MEK1p.K57T突变得到了有效抑制，但代表肿瘤负荷的TP53突变上扬，提示疾病进展。

CT结果证实，三个月后两个肝转移病灶对治疗显示出不同反应：含有MEK1突变的8号转移灶得到有效抑制；含有KRAS突变的5号转移灶持续增大。说明不同转移灶发生耐药的机制不同。服药4个月后，患者停药。

说明：ctDNA能够全面检测同时存在的不同耐药机制，在靶向用药监测中具有巨大的应用价值。

同期发表的VIEW进一步就本篇文章结果，探讨了时空异质性、肿瘤进化对靶向治疗策略的启发(Cancer Discov. 2016 February)

CRC患者治疗过程中肿瘤进化树重建

橙色：每个时间节点可检测到的亚克隆；

绿色：每个时间节点不可检测的亚克隆；

治疗过程，各克隆动态变化；治疗策略并非有效针对于进化树的主干；因此，分支可能进化，并且对靶向治疗耐药的分支会爆发，并可在组织或ctDNA中达到可检测水平。

S5：肝脏转移灶5

S8：肝脏转移灶8

GL：germline

临床应用讨论

如果能够在治疗前从外周血中获取可能存在的耐药机制，那么是否可以：

1.采用多重靶向药物的联合治疗？
2.如果采用原本的临床有效剂量进行联合方案的治疗，病人能否耐受？
3.能否考虑非常规的剂量策略来避免耐药？
4.对个别克隆的扩大和进展，能否考虑序贯治疗？
0 s, k6 x; Z9 k4 b5.能否手术移除含有耐药克隆的病灶？
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