【2016ESMO】肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总（肺癌一）

2016年10月7日至11日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2016）年会在丹麦首都哥本哈根召开。本次ESMO大会的主题是“From disease treatment to patient care”——从疾病治疗到病患照护从癌症治疗到患者关怀，在基础科研、肿瘤免疫、卫生经济、姑息治疗和创新疗法等方面涵盖了几乎所有肿瘤类型和领域，而免疫治疗和靶向治疗仍然是重头戏。

2016 ESMO入选Late Breaking Abstracts（LBAs）的研究有47篇，本文总结其中肺癌的最新突破进展，其余肿瘤类型进展汇总，请关注明日的文章。

肺癌进展

Opdivo挑战非小细胞肺癌一线标准化疗治疗以失败告终抗PD-1治疗药物Opdivo仍在多种肿瘤类型中不断扩大适应症、疾病的分期以及治疗地位。基于该药物较之多西他赛有显著的生存优势的CheckMate-017 和 CheckMate-057两项临床试验，该药物已获美国和欧洲批准应用于非小细胞肺癌的二线治疗。此外，在1期临床试验CheckMate-012中，研究者也发现对于PD-L1阳性的非小细胞肺癌，opdivo用于一线治疗时，患者能较好地耐受。

ESMO会议上，美国匹兹堡医疗中心大学癌症中心的Dr Mark Socinski报道了突破性研究CheckMate-026的临床数据，即在未接受过化疗的4期非小细胞肺癌患者中，比较了免疫治疗药物Opdivo与含铂双药标准化疗。

入组的患者共有541例，尽管患者的PD-L1表达为阳性，但是与标准化疗相比，Opdivo没有显示出较高的中位生存期，两组数据分别为5.9个月和4.2个月；总生存期OS也无统计学差异，分别为14.4个月和13.2个月；但是Opdivo组治疗相关毒性小于化疗组。研究最终宣告了Opdivo挑战非小细胞肺癌一线治疗的失败。

Socinski医生在总结报告时说三期临床试验CheckMate-227正在调查一线应用nivolumab+ipilimumab与标准化疗的疗效对比，他认为联合免疫治疗的一线治疗可能提高获益患者的比例，但是，值得注意的是，在Opdivo的临床试验中对患者PD-L1表达水平的选择为＞1%即可，而Keytruda系列挑战肺癌一线的KEYNOTE-024临床试验都要求患者PD-L1表达水平超过50%，对于这样的选择，患者疗效有改观吗，我们接着往下看。

打败标准化疗，Keytruda成为PD-L1高表达的晚期肺癌患者一线治疗的新选择与上述Opdivo的临床试验类似，来自德国的胸部肿瘤专家Dr.Martin Reck在本次ESMO上报道了第一项Keytruda一线治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的三期临床试验KEYNOTE-024的临床数据，研究者对比了Keytruda与含铂双药化疗治疗的疗效。该试验共入组305例进展期非小细胞肺癌患者，患者入组前都未接受治疗并且肺癌组织活检未发现EGFR或ALK的突变，但是PD-L1表达都较高，大于50%。患者分为两组，分别接受标准的一线含铂两药化疗（151例患者）以及PD-1抑制药物Keryruda（154例患者）。最终显示，Kytruda单独用药的患者临床获益要优于含铂两药化疗。初级研究终点无进展生存期PFS分别为10.3 个月与6个月，提高了4个月；次级研究终点即两组在6个月时候总生存率OS分别为80%和72%，1年生存率为70%和54%。Keytruda治疗组的死亡风险显著下降达40%，尽管一半的化疗组患者在出现进展后也改用了Keytruda，导致有一定的交叉影响，但是这一治疗优势仍然十分瞩目。除了对生存时间的影响，Keytruda用药后患者的客观应答率也显著高于化疗，分别为45% 和28%，相应地，反应持续时间在Keytruda组中未达到，而化疗组只有6.3个月。

疗效优势如此显著，那么用药后的副作用如何呢？研究显示3/4级不良反应发生率在Keytruda组和化疗组中分别为27%和53%，全部不良反应发生率也是免疫治疗较低。
这个新公布的数据使Keytruda有望更改临床实践指南：显著的PFS和OS生存获益，以及更低的治疗相关副反应都意味着Keytruda这一免疫治疗药物单独用药可能成为未发现靶向基因突变但存在PD-L1高表达的进展期非小细胞肺癌患者新的一线标准治疗手段。
Opdivo与CTLA-4抑制剂Ipilimumab联合用药挑战各线的化疗，那么Keytruda的策略如何呢？接着往下看。

Keytruda联合化疗一线用药显著提高了进展期肺癌的疗效

此次会场还公布了另一项关于Keytruda的一线治疗临床试验KEYNOTE-021，不过这个试验中，Keytruda没有单独使用而是与化疗联合用药。这是一项较小规模的2期临床试验，共入组123例患者，但是试验结果足够让人印象深刻，并将于近期发表在柳叶刀杂志。
该试验入组的患者为鳞状非小细胞肺癌，没有进行PD-L1表达情况的检测和选择，所以与Keytruda单药使用的临床试验相比，最终适应患者的范围要大很多，但是需要注意的是这一试验仍然除外了EGFR和ALK突变的患者。

联合用药组是将Keytruda与卡铂+培美曲塞进行了组合，对照组只用化疗药物。Keytruda的加入使得患者的无进展生存期明显增加，两组分别为13 个月和8.9 个月，但同样也增加了不良反应，3级以上不良反应发生率分别为39%和26%。然而，两组因不良反应停药的患者比例是相似的，治疗相关死亡分别为2例和3例。联合用药后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及贫血。最终，研究者的结论是：Keytruda加入化疗后带来统计学层面和临床疗效层面的双重优势，并且治疗相关的副反应是可控的。如果这些收益能够在Ⅲ期临床试验中被证实，进展期NSCLC的治疗策略将被改变。

肺癌二线治疗，PD-L1抑制剂Atezolizumab再传捷报

PD-L1抑制剂Atezolizumab在肺癌中的第一个3期临床试验OAK在ESMO大会上由来自法国马赛大学的Dr. Fabrice Barlesi进行了报道，结果显示Atezolizumab二线用药对比标准化疗多西他赛治疗非小细胞肺癌获得了显著的生存期获益。PD-L1抑制剂是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抑制剂相同，PD-L1抑制剂Atezolizumab可能在多种肿瘤类型中发挥作用。

OAK研究纳入1225例接受过其他治疗的NSCLC患者，根据PD-L1状态、先前化疗方案数量以及组织学将其分层，之后随机进入Atezolizumab治疗或多西他赛治疗。关于850例患者数据的前期分析显示，不考虑PD-L1表达（包括＜1%）情况下，Atezolizumab较之多西他赛，患者的总生存OS提高了27%。当根据PD-L1表达水平将患者分层后，PD-L1表达最高的患者组，Atezolizumab治疗可使患者的OS提高59%。同样，即使是在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab仍然可使OS显著提高25%。组织病理学方面，腺癌和非腺癌患者的OS获益相近。
研究者表示PD-L1抑制剂Atezolizumab为非小细胞肺癌患者带来了二线治疗的新选择，它的疗效是不依赖于肿瘤组织PD-L1的表达状态。

在之前的2期临床试验 PORLAR中，意向性治疗人群的OS在多西他赛化疗组为9.7个月，而Atezolizumab组为12.6个月，提升也很明显，此次结果是对该临床试验数据的进一步证实。但有趣的是，OAK研究中无PD-L1表达的患者也有OS获益，意味着用PD-L1阴性排除患者的标准存在问题。提示PD-L1可能是一种很好的补充标志物而非理想的替代标志物。
以上全是免疫治疗药物在肺癌中的突破，那么除此之外，肺癌治疗还有哪些突破性研究呢？

ALK重排肺癌患者的二线治疗，色瑞替尼开启新的治疗模式

这个结论根据第一项评估色瑞替尼二线治疗优于化疗的三期临床试验ASCEND-5得出，目前，ALK重排的NSCLC患者一线使用克唑替尼耐药后的二线治疗为化疗。

该试验纳入231名曾接受克唑替尼治疗的NSCLC患者。患者被按照1:1的比例随机接受色瑞替尼或化疗（培美曲塞或多西他赛），患者由于疾病进展不能继续化疗后转而使用色瑞替尼。初始研究终点是PFS。

色瑞替尼组中位PFS与化疗组相比明显提高，分别为5.4月和1.6月，且色瑞替尼组总反应率高于化疗组，分别为39.1% 和6.9%，但OS没有提高。这可能是因为化疗进展的患者交叉应用色瑞替尼后稀释了潜在的获益，但色瑞替尼明显改善了患者的肿瘤相关症状和总体健康状况。这项研究开启了克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC失败后的一个新的治疗模式。

KRAS阳性突变的肺癌患者：司美替尼联合化疗未显示出较优

KRAS阳性突变在非小细胞肺癌患者中占很大一部分比例，但至今无有效的靶向治疗药物，之前呼声很高的MEK 1/2抑制剂司美替尼selumetinib（阿斯利康公司）二线治疗该类型肺癌的三期临床研究（SELECT-1）惨遭失败。该研究在510例KRAS突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，研究者评估了selumetinib联合多西他赛化疗用于二线治疗的疗效和安全性。数据显示，与安慰剂+多西他赛相比，selumetinib联合多西他赛未能显着延长无进展生存期（PFS），并且也未能显着延长总生存期（OS）。

来自丹娜-法伯癌症研究所的Dr Pasi Jänne在此次ESMO会议LBA摘要会场上报道了该项试验的临床数据：两组患者的PFS分别为3.9个月和2.8个月。但是联合用药组患者的客观反应率更高，为20.1% 与13.7%，相应地，相关副反应发生率也高。

此次失败的三期临床试验疗法在二期试验时表现良好，而在去年，selumetinib在葡萄膜黑色素瘤治疗的三期临床试验中也未能显着延长无进展生存期（PFS），目前，阿斯利康仍在继续推进selumetinib治疗其他癌症的临床研究。今年5月，selumetinib在美国FDA获得了治疗分化型甲状腺癌的孤儿药地位。

阿法替尼与吉非替尼头对头比较，第一、二代EGFR靶向药物疗效区分

此次ESMO还公布了一项首个头对头比较第二代EGFR靶向药物阿法替尼与第一代药物吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的试验LUX-Lung 7研究的结果，该研究由韩国三星医学中心的Keunchil Park教授报道。

阿法替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期PFS分别为11.0个月和10.9个月，二者有显著统计学差异的。且阿法替尼组PFS的改善随时间推移更加显著。治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上（18个月：27% 与 15%；24个月：18% 与 8%）。

除了无进展生存期，至治疗失败时间TTF两组分别为13.7个月和11.5个月，客观缓解率ORR分别为70和56%。中位生存期OS分别为27.9个月和24.5个月，未达到统计学差异。试验中观察到的不良事件（AE）与两种药物的已知安全特征相符，在健康相关生活质量方面二者无显著差异。

该临床试验中有几个值得关注的亮点：试验的终点之一至治疗失败时间长于无进展生存期，侧面说明阿法替尼具有较好的耐受度和安全性，此外，应用阿法替尼的患者出现副作用后可以调整治疗剂量，且不会对疗效有显著影响，该证据进一步增强了临床医生使用药物的信心。

药物信息可致电40000-77672（新加坡泰和国际中国办公室）详细了解 提醒患者所有药物都有副作用，请找正规医疗机构或有经验的医生使用。

已经单药9291共15个月，最近两个月CEA走高，如果耐药可以选择PD-1吗？

dqrfy 发表于 2016-12-19 10:48
已经单药9291共15个月，最近两个月CEA走高，如果耐药可以选择PD-1吗？

要看PD-L1表达

dqrfy 发表于 2016-12-19 10:48
已经单药9291共15个月，最近两个月CEA走高，如果耐药可以选择PD-1吗？

PD-1这个药物价格比较高，虽然有很多用药的文章，还是希望第一次在医生指导下使用。至于PD-1的使用标准，除了PD-L1表达，最好也由专业医生评估下。