临床综述：肝细胞癌前沿进展02

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关于肝细胞癌（HCC）的新进展
1、筛查和诊断
肝癌是导致肝硬化患者死亡的主要原因，长期无病生存必须依赖于肝癌的早期发现和治疗。由于已确定了肝癌的高风险人群，所有科学协会都建议对高危患者进行定期超声筛查，如果确诊就可以进行早期治疗。
但这限制了肝功能正常（Child-Pugh 分级 A 和 B）和无严重合并症患者的筛查。如果结节达到 10 毫米，就应该启动诊断过程。α- 甲胎蛋白（ AFP）和其他肿瘤标记物不具有用于筛选的临床价值。这就需要早期肝癌的新型生物标志物，来改善目前筛选的成效。
即使使用特定的免疫染方法，活检有假阴性结果（当肝癌≤2 公分时高达 40％）。肝硬化出现 > 10mm 结节时其影像学表现很像 HCC。发展影像学诊断标准十分关键。无论是在 MR 或 CT 中观察到 10 毫米内结节，而且结节动脉期增强静脉期减弱，那么可以诊断为肝癌。
虽然这方法有很强的特异性，但灵敏度有限。目前的研究着眼于发展新型的成像技术或肝特异性的增强剂。增强剂的临床应用不仅要考虑其组织分离情况，还要考虑潜在的毒性。
2、治疗的选择和临床结局的预测因子
病人及其家属希望了解大致的寿命。生存时间的预测因子包括肿瘤负荷，肝功能和与癌症相关的症状（例如，性能状态（PS），卡氏指数）和治疗的反应。巴塞罗那临床肝癌标准（BCLC）得到广泛认可，并用于临床实践和科学研究（图 2）。它将预后和一线治疗选择进行分层。非常早期或早期肝癌（BCLC A）患者无无血管侵犯应考虑手术切除，移植或消融。
肿瘤大小不是手术的一个限制因素，如果 HCC 尺寸较大，但无转移没有相关的并发症，手术切除是一个好的选择。BCLC B 级患者包括无症状性多灶性肝癌，无血管侵犯和 / 或肝外扩散，肝功能正常，那么第一线治疗是通过肝动脉进行化学栓塞（TACE）。
这种疗法最好限制在代偿性肝硬化患者中使用，因为失代偿期患者在经过治疗后病情会进一步加重。
理论上， BCLC B 期包括一组异质性的疾病。然而，重要的是，BCLC 标准适用于无明显肝脏功能受损的病人。而这些病人如无严重合并症，必须考虑肝脏移植。Child-Pugh 分级常用来评估肝功能和预期寿命，但是它或 MELD 评分都不能做出全面的评价。另外，自发性细菌性腹膜炎，顽固性腹水，低钠血症，脑病发作都是提示肝硬化终末期的参考指标。
因此，即使患者符合 Child-Pugh 分级 B 级，肝病专家评估后，可能将此类患者分为终末期肝硬化（BCLC D），可以忽略任何抗癌治疗。
肿瘤负荷的程度同样具有异质性。多灶性肝癌经仔细的临床评估发现既扩散至双叶也出现癌症相关症状，此时患者应分类为 BCLC C。这一阶段还包括肝外扩散和 / 或血管浸润。他们将在索拉非尼治疗中受益。
最后，终末期患者（ BCLC D）是临床治疗的终点。它们的预后极差。这些患者是肝移植的禁忌。

生物标志物如 AFP，血管内皮生长因子，血管生成素 2 或 c –Kit 可以作为预后的分层指标。在等待移植的过程中，AFP 的增加与疾病进展有关，预示着中晚期肝癌预后较差。因此，研究试验可以使用这些参数进行分层后，随机化抽样。
组织生物标志物如角蛋白 19 是更严重的疾病的预测因子。疾病进展的时机和类型影响治疗后的生存，可以作为预测指标。
3、治疗：目前的挑战和未来的展望
肝癌的治疗目标是提高生存率和生活质量。新兴技术是否能改善生存率，作为治疗的建议需要大量的研究来支持。
对于那些晚期患者，局部治疗手段的开发（消融，栓塞后化疗 / 放疗），可能会诱发肿瘤坏死，改善存活率和索拉非尼的功效。
治疗的适应证和应用范围应该细化，如果患者不适合接受一线治疗，那么他们可以接受下一个阶段的治疗方案（治疗方案迁移概念）。非肝硬化的肝癌治疗遵循相同的原则，但疗效和结果难以预料。
4、要点总结：
（1）关于肝细胞癌（HCC）的新概念
肝细胞癌（HCC）是肝硬化患者的主要死因。
对于肝癌，不仅每个病人各有不同，而且同一病人不用部位的肿瘤也各有不同。
由于各种潜在的肝脏疾病（微环境的性质）和病人背景，肿瘤的遗传学也各有不同。因此，目前没有统一的遗传工具。
结合临床，病理和基因表达数据可能有助于肝癌预后的判断。但这些数据将如何影响病人的治疗选择仍然未知。
由于大多数肝癌是由肝硬化转化而来，因此指南推荐对这些高危患者进行超声筛查。当检测到大于 10 毫米的结节时，诊断工作应启动，。
对于结果预测，治疗计划和研究，推荐使用巴塞罗那临床肝癌分级（BCLC 分期系统）。
治疗方法的技术可行性，不能改善病人的生存率。治疗的有效性评价应该考虑治疗和不治疗之间的生存率差异。（有利原则）
肝移植的时代——肝癌的手术治疗
在传统的观念中，肝切除和肝移植（LT）往往作为单独的治疗手段。所谓的“外科治疗” 肝细胞癌。但这是一个有争议的定义，没有一个具体临床名称。肝癌切除和肝移植的临床效果难以概括，因为没有任何一个外科模式可以适合所有肝癌。个人的意向是进行的手术的关键因素。
肝癌切除和肝移植的 5 年生存率可达 60-80%。它可以作为早期肝癌，且肝功能正常患者的第一选择。这里讨论了 4 个基本问题。
1、肝移植的决策
在美国和欧洲，等待肝脏移植的患者大大超出了肝脏的供应量。移植申请单上只有不到三分之一的病人接受了肝移植。
随着肝癌患者的逐步增加，将肝脏给肝癌患者，还是给非癌症患者的决策十分困难。米兰标准（MC）实施后，接受肝移植患者中，肝癌患者的比例在欧洲和世界范围内约 27％，高峰时超过 40％。因此，要加强轮候名单管理（表 1 ）。MELD 评分可以准确地预测肝硬化的短期临床结局。对病重者的肝移植允许优先级策略。
反之，肿瘤呈现一定的异质性，治疗反应的变异性妨碍了对疾病进展，移植的有效性和生存率进行准确的预测。一直主张使用复杂的统计模型，但争议仍然存在，反对者称没有方法可以普遍适用。（表 2 ）
2、肝癌的肝移植标准
肝癌的肝移植标准在不同的地区各有不同。然而，米兰标准（MC）是病人选择的基准，是其他标准的基线（表 3）。Meta 分析证实了 MC（单个肝癌≤5 厘米或 HCC ≤ 3 结节且≤ 3 厘米，影像学分期无大血管侵犯）具有生存优势（HR 1.7）和低风险。
尽管如此， MC 还是太保守，需要扩大该标准的范围。旧金山大学标准（UCSF ）已得到部分验证，但它与 MC 有显著的重叠。只扩大了≈5％。
有研究随访了超过 1500 例因肿瘤而进行肝移植手术的患者。研究发现患者预后判断可能是个性化的。肿瘤负荷越大，移植后的预期生存期越短。肝移植后的临床结局与肿瘤大小和数量的不同组合有关。因此，无微血管侵袭的肝癌患者有一个“最大值为 7”的准则。这种“最大值为 7”病理建议已经得到了部分证实。但还需前瞻试验进一步证实。
在移植名单上的病人由于肝癌的进展而失去了肝移植的机会。肝癌切除术，消融术，经动脉栓塞术和放疗可以减缓肝移植前的疾病进展。但缺乏有力的证据。
虽然这种等待的风险可以通过优先政策来解决，但非肿瘤患者的疾病进展（不受控制的肝功能衰竭或死亡）与肝癌患者的进展（即肿瘤进展和无效治疗）是不同的。这就需要一个相对公平的器官移植选择标准。
对肝癌患者的过度优先级会导致移植后肿瘤复发的增加。为了更好地平衡移植前和移植后期望，肝癌患者移植标准和识别高风险患者是目前亟待解决的问题。
在这方面，AFP 呈现出预测病人预后的能力。在一个大型的多中心法国研究中，把 AFP 加入到长期临床结果的预后评分模型中可以大大改善 MC 的预测性能。AFP 也可以作为肝移植选择标准的一部分。AFP（尤其是 > 400ng/mL）结合总肿瘤体积（TTV ）具有良好的长期预后预测能力（表 3）。
在一般情况下，AFP> 200ng/mL 的肝癌病人临床结局较差。
未来的任何扩展标准的应维持整体 5 年生存率≥50％。然而，适合肝移植患者的增加，会提升器官需要量，延长等待时间。显然，如果不考虑器官短缺的问题，肝移植可以成为肝癌患者的最佳选择。
3、肝移植前肝癌降级：真正的好处或者只是另一个选择性工具？
“降级”的定义为肝移植前改善 HCC 病情，以满足肝移植的要求。“可接受”的标准为降级的肝移植预计生存寿命与那些符合移植条件的未降级患者相似。这样复杂的定义反映了降级的好处，同时代表了这一治疗的原则：通过治疗，获得一个更有利的肿瘤移植的机会。
肝动脉栓塞化疗是最适用于降级的治疗方式，其次是射频消融（RFA），肝动脉栓塞放疗与手术切除。大多数方法使用米兰标准作为降级的终点事件，并保持至少 3-6 个月。但目前缺乏可重复的，有效的验证方法，基线分期，降期评估，阻止了这些方法在指南中运用。
4、移植后的随访和治疗
肝移植后应进行何种检查，以便及时发现并治疗肝癌的复发，目前没有明确的建议。肝癌切除后肝癌早期复发的预后比比晚期要差。而且肝癌的治疗也需要个体化。因肿瘤穿刺诊断或消融引起的肿瘤播种可成功切除，长期无病生存率高。
回顾性研究表明，手术切除复发肿瘤是有益的。最近的报告指出：对于移植后，无法治疗的肝癌病人，相对于历史数据，索拉非尼治疗有积极的疗效。但治疗的具体效果未知的。
5、极早期肝癌的治疗方法
肝移植和手术切除为是极早期肝癌的最有效治疗手段。在过去的几十年里，出现了多种效果良好的治疗措施。目前的研究表明代偿期肝硬化的极早期肝癌患者（单个肿瘤 <2 厘米大小的; T1 期）使用非移植治疗，长期结果良好。这导致手术治疗变得不是很重要。极早期肿瘤可以在一段时间周期内可以保持休眠状态，它们的倍增时间可能超过 10-20 个月。
在这个前提下，手术切除和消融可取得良好的生存率，5 年生存期为 60-70％。虽然目前没有大型的研究比较肝癌切除和消融的疗效。但已有研究表明消融术对于极早期肝癌没有明显的益处，且费用巨大。
对于小肿瘤，我们无法选择应该采用消融术，切除术还是肝移植。肝癌复发情况，患者的状况，肿瘤的状态和治疗方法的适用性都很重要。有的指南建议消融术作为肿瘤复发病人等待肝移植的一种手段。
而另一些指南建议手术切除作为第一选择。病理学检查发现如果有微血管浸润，可采取 LT。但是对于极早期肝癌的治疗选择仍需大型的临床试验。
6、要点：
（1）肝癌患者的肝移植疗法
目前没有一个单一的治疗方法可能适合所有的肝细胞肝癌（HCC）患者。患者自身的特点对于临床治疗的选择至关重要。
MELD 评分可以很好地预测终末期肝硬化的生存率，但 HCC 缺乏良好的预测模型，适用于各种治疗手段和肝移植。
目前器官分配的原则是基于移植后的效果最大化（实用性原则）。有利原则有助于避免非常早期（尺寸小于 2 厘米）和晚期肿瘤的无用移植。
与其它标准相比，米兰标准仍然是选择病人的标准。有专家提出要适度地扩大这一标准（加利福尼亚大学或 up-to-7 标准），如果器官的供应量允许。
肝移植前，肿瘤降期是可能的。根据传统的米兰标准，如果肿瘤负荷减少，5 年生存率与可以与不需要降级的肝移植相媲美。