四个疑问❓

疑问一:现在很火的ADC药物，如果入临床耐药以后，常规的化疗药物有效率会不会偏低，从药物设计来看，ADC属于在提高普通化疗药物的精准度和高度，属于升级版了。

疑问二:脑膜转病人鞘注培美，甲氨蝶呤等都耐药，靶向药可否通过（ommaya囊）或者鞘注，通过溶解或者减量等方式，把一些入脑不好的靶向药物输送到脑脊液吗？

疑问三:我的认知里面，原发靶点伴随一生，基本丢不了，当三代比如奥西或者伏美耐药以后，很多医生会开一个万能药物，安罗替尼，这会是安罗单药更合适，还是奥西加安罗更合适？个人观点，三代耐药也是脑转高发期，安罗入脑实际上确实不佳，能否撑得住，联合egfr靶点理论上是更稳妥的，但是目前很多医生的观点，奥西都耐药了，再吃也没用了，要不就安罗，要不就化疗，所以我开始怀疑我的认知了？

疑问四:埃万妥单抗和met抑制剂，不考虑药物可及性的情况下，使用顺序如果才能利益最大化，比如卡马耐药，埃万妥是否有效，埃万妥耐药，卡马或者赛沃是否有效，希望用过的病友可以给点反馈数据。

分享两个案例
A病友入skb264临床耐药出组后，其他adc临床皆不符合要求，所以如果考虑入组adc，一定选择一个好一点的，可能这类型的临床只能选择一个了。
B国外病友入埃万妥联合拉泽替尼临床（以前帖子有分享过）有效一年多，脑部进展满天星进展明显，颅外稳定体感良好，在此基础上，联合卡马替尼250毫克，奥西替换拉泽替尼，刹住车了，脑部没缩小，也没有继续进展，在此基础上，停服奥西，换3759，其他方案不变，脑核磁提示缩小。

                               
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1，对的，确实就是化疗药，所以ADC入组好像就把用过化疗的筛掉，说初治患者基因检测结果没出来之前不要做化疗，其中一个原因就是日后难以入组了。。。。反过来，一个ADC失败的是可以再尝试用另外一个ADC的，抛开能否入组不谈，因为ADC内部的几种配药都不一样，有精准化疗杀到的癌细胞，也有没被ADC靶向的癌细胞。同样ADC 失败再化疗也是可以的统杀一遍，有效率不好说，后线本来就不高。

2，有用Ommaya泵给脑膜转移的打TKI药的，就像打免疫药一样，个别会有效，大多数不尽如人意，否则文章肯定就发出来了。。。。。3，安罗替尼等等抗血管药大概都属于六脉神剑，时灵时不灵的，看运气。然后以前都认为3代TKI耐药后仍然保留是为了抑制脑转移，但是在埃万妥的一个试验中，有一组联合TKI，一组没有联合，结果发现脑转移的情况没什么大区别，所以现在的风向似乎有些变化。

1adc大多是多线治疗后入组的，肿瘤越是后线治疗越是难治，会出现这个情况。adc大多偶联的是拓扑异构酶抑制剂，这种药物毒性大，副反应大，不排除肿瘤还对别的类型化疗药有效的可能，后线治疗我会尝试类器官外殖体药敏筛药
2口服药有大量辅料，不能脑脊液给药，吉西他滨鞘内化疗副反应大，有效率很高，还有患者尝试过pd1和贝伐有效的案例
3 如果是单纯e突变耐药联合有价值，如果是大量旁路突变激活，联合原来的三代药意义不大
4没经验，无法回答

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我们最大的问题是无法取到进展后的组织，所以一些要求提供白片检测的临床无法进入，比如nerctin 4等。再加上一些adc的临床要求要么是要求化疗进展后，要么是没有用过adc。所以我们刚好卡住了，既用过adc又没有化疗过

                               
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闯关3AN2 发表于 2024-11-03 17:01
1，对的，确实就是化疗药，所以ADC入组好像就把用过化疗的筛掉，说初治患者基因检测结果没出来之前不要做化疗，其中一个原因就是日后难以入组了。。。。反过来，一个ADC失败的是可以再尝试用另外一个ADC的，抛开能否入组不谈，因为ADC内部的几种配药都不一样，有精准化疗杀到的癌细胞，也有没被ADC靶向的癌细胞。同样ADC 失败再化疗也是可以的统杀一遍，有效率不好说，后线本来就不高。

就是通俗易懂的说，adc几乎不交叉耐药，这个耐药，在体质血象还能耐受的情况下，也可以挑战其他adc,化疗后挑战adc有效率还可以，但是adc耐药后挑战化疗难度就高了，原因一是药物设计的进步，二是治疗线数上，是这个意思吗闯关老师

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闯关3AN2 发表于 2024-11-03 17:13
2，有用Ommaya泵给脑膜转移的打TKI药的，就像打免疫药一样，个别会有效，大多数不尽如人意，否则文章肯定就发出来了。。。。。3，安罗替尼等等抗血管药大概都属于六脉神剑，时灵时不灵的，看运气。然后以前都认为3代TKI耐药后仍然保留是为了抑制脑转移，但是在埃万妥的一个试验中，有一组联合TKI，一组没有联合，结果发现脑转移的情况没什么大区别，所以现在的风向似乎有些变化。

问题2，以前老文章提过一个阿法通过鼻腔给药，我也搜索过，对脑转有缓解，所以我在想这个跟泵入脑脊液区别会不会不大，我感觉操作性不高的原因是药物处理问题，毕竟一个药物设计很复杂，辅料溶剂之类的，比如化疗药需要预处理，那靶向药能不能通过预处理这样的方式，可以直达脑脊液呢

                               
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申医生 发表于 2024-11-04 06:24
1adc大多是多线治疗后入组的，肿瘤越是后线治疗越是难治，会出现这个情况。adc大多偶联的是拓扑异构酶抑制剂，这种药物毒性大，副反应大，不排除肿瘤还对别的类型化疗药有效的可能，后线治疗我会尝试类器官外殖体药敏筛药
2口服药有大量辅料，不能脑脊液给药，吉西他滨鞘内化疗副反应大，有效率很高，还有患者尝试过pd1和贝伐有效的案例
3 如果是单纯e突变耐药联合有价值，如果是大量旁路突变激活，联合原来的三代药意义不大
4没经验，无法回答

感谢申医生解疑，问题2，还想问一下国内有相关临床吗，比如说啊，在最开始的4002，仅仅是一个化合物，连药物也称不上，在没有奥西的时候也救了很多病友（草根传里面看到的），比如说这样的所谓原料药物，也没有进行辅料压片等处理，可否进行脑脊液泵入给药呢，我以前车间进行过压片工作，我接触的的药物成型也可能很简单，辅料主要就是粘合剂比如微晶纤维素，脱模剂硬脂酸镁（片剂为例），崩解剂等等，这些问题我觉得大概率可以克服呀，但是如果说药物要发挥作用需要一系列化学反应的话，那就难了

                               
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因为我一直担心我家脑膜转发生后，如果化疗药物不敏感，能否通过小剂量的鞘内给药来缓解症状呢

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黄花油点大 发表于 2024-11-04 10:04
我们最大的问题是无法取到进展后的组织，所以一些要求提供白片检测的临床无法进入，比如nerctin 4等。再加上一些adc的临床要求要么是要求化疗进展后，要么是没有用过adc。所以我们刚好卡住了，既用过adc又没有化疗过

感觉adc不用几年就能大量上市呀，坚持住还能自费用

                               
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阳光～ 发表于 2024-11-04 14:33
就是通俗易懂的说，adc几乎不交叉耐药，这个耐药，在体质血象还能耐受的情况下，也可以挑战其他adc,化疗后挑战adc有效率还可以，但是adc耐药后挑战化疗难度就高了，原因一是药物设计的进步，二是治疗线数上，是这个意思吗闯关老师

adc可能有点不交叉耐药的意思，同样的trop2 adc携带的载荷药物不同，一个trop2不行可以换一个。不同类型的adc靶向不同的癌细胞，her2 adc耐药了可以her3 adc,据说疗效值得期待。。。化疗和adc之间明确的关系，因为新药时间不长，确实不敢明确到底怎么样或者不怎么样。

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