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作者：大大
耐药是每位病友抗癌路上都会遇到的“绊脚石”，无论是靶向治疗、免疫治疗，还是传统的化疗，只要使用抗癌药物，均可能产生耐药性，导致病情进展、癌细胞复发、转移，使得病友们不得不调整治疗方案，增加治疗成本，甚至缩短生存期。
而近期的一项研究发现，[color=var(--weui-LINK)][url=]ERK5抑制剂[/url]可以恢复细胞对癌症治疗的敏感性，解决或避免耐药问题，为病友们带来曙光！
什么是耐药问题？
耐药问题是肿瘤治疗过程的必然结果，临床上并没有官方共识对其进行明确的分类，通常根据耐药的表现分为原发性耐药和获得性耐药两大类。
原发性耐药是指肿瘤细胞在一开始对抗癌药物就是耐药的，导致治疗失败。而获得性耐药是指刚开始的时候，癌细胞如果对药物敏感，就会大量地被杀死，剩下来的细胞可能为了逃避抗癌药物的杀伤，而发生改变，即癌细胞对抗癌药物出现了耐药的情况。
在抗癌治疗中，化疗、靶向治疗和免疫治疗都有可能产生耐药性。
1、化疗 化疗药物的耐药性是一个复杂的问题，癌细胞可以通过多种机制对化疗药物产生耐药性，包括增加药物排出、修复受损的DNA、改变细胞凋亡途径，以及产生[color=var(--weui-LINK)][url=]多药耐药性[/url]等。
2、靶向治疗 靶向治疗药物的作用机制是针对癌细胞中的特定靶点进行攻击，但如果癌细胞发生了基因突变或适应性改变，就会对靶向药物产生耐药性。常见的靶向治疗耐药机制包括旁路激活、靶点突变或扩增、表型转化等。
3、免疫治疗 免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。然而，癌细胞可以通过多种机制逃避免疫攻击，从而对免疫治疗产生耐药性。常见的免疫治疗耐药机制包括免疫抑制性细胞或分子的增加、免疫检查点分子的上调、基因突变或表观遗传改变等。 ERK5抑制剂是什么？
讲述ERK5之前，需要提一下非小细胞肺癌中BRAF突变，相信大家并不陌生，BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于RAF激酶家族。它在MAPK信号传导途径中起着重要的作用，与肿瘤的发生和发展密切相关。
而ERK5是MAPK家族中的一员，与BRAF同属于MAPK信号传导途径。ERK5中文为细胞外信号相关激酶5，也被称为MAPK5，在多种信号转导途径中发挥重要作用，与癌细胞的增殖和存活等过程密切相关。
据统计，在50%的肝癌患者中发现编辑ERK5的基因MAPK7扩增，乳腺癌和前列腺癌中ERK5高表达，相关研究显示，与ERK5低表达患者相比，高表达患者的生存期要少20个月（34个月vs.14个月）。
同时，体外实验结果表明，ERK5抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。ERK5抑制剂作为单药治疗和与化疗联合治疗在不同的细胞和肿瘤模型中均显示出疗效。
因此，ERK5抑制剂被认为是癌症治疗中最有前途的方法之一。目前，临床已有一些ERK5抑制剂在临床前和临床试验阶段进行研究，其中包括AX-15836、ERK5-IN-1等。
它是如何解决耐药问题的？
上文说到，ERK5信号通路是肿瘤细胞生存的重要通路之一，因此抑制其激活可以诱导肿瘤细胞凋亡。同时，ERK5抑制剂通过调节癌细胞的信号转导途径，影响其增殖、存活等代谢过程，从而可能降低癌细胞对某些药物的耐药性，增强抗癌药物的疗效。
而近期巴塞罗那自治大学的一项研究发现，通过抑制ERK5，还可以恢复肿瘤细胞对抗癌治疗的敏感性，进而解决原发性耐药问题，特别是在使用TRAIL激动剂治疗的情况下，更能提高抗癌疗效。
图片来源：参考文献
小贴士 TRAIL激动剂是一种治疗分子，通过与细胞膜上的TRAIL受体结合来引发细胞凋亡，尽管在临床前阶段表现出良好的效果，但在临床试验中因癌细胞的耐药性而未能显示出预期的疗效，因此一直未应用于临床。
同时，这项研究在多个实体瘤类器官中进行了实验，包括肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌等，均证实ERK5抑制剂可以增强自然杀伤（NK）细胞的抗癌活性。NK细胞是免疫系统中的一员”大将“，可以识别和杀死异常细胞，包括癌细胞。换言之，在抗癌治疗的基础上使用ERK5抑制剂，可以提高抗癌效果、减少耐药性，尤其是免疫治疗。
总体而言，这一发现无疑为癌症治疗带来了一丝曙光。若能通过ERK5抑制剂解决耐药问题，意味着很多癌症患者可以继续使用原有的治疗方案，从而减少治疗失败的风险和避免不必要的副作用。
同时，也能延长患者的生存期、提高生活质量，增强治疗信心和积极配合治疗的态度。更重要的是，这也能加速抗癌药物的研究和开发进程，为更多的癌症患者带来希望和更好的治疗效果！
参考文献 [1]Espinosa-Gil, S., Ivanova, S., Alari-Pahissa, E. et al. MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists. Cell Death Dis 14, 715 (2023).
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