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作者：大大
以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤手段，也是目前抗肿瘤治疗的一把利器，被誉为癌症治疗的第三次革命。本文将盘点目前用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂使用情况及相关进展和期待。
癌细胞是由正常细胞癌变而来。免疫细胞就如同精锐的“巡逻兵”，负责在体内巡逻，一旦发现癌变的细胞，就会立即发起攻击，将其消灭。这些“巡逻兵”还配备了高效的“秘钥识别工具”，即PD-1。当它们遇到持有特定“通关秘钥”的细胞，即PD-L1时，便会进行识别。如果成功识别为正常细胞，则不会发起攻击，放行通过。
通常情况下，癌细胞作为“叛军”，并不持有这种“通关秘钥”。因此，一旦被“巡逻兵”识别出来，就会立即被攻击消灭。然而，一些狡猾的癌细胞会设法伪装自己，制造出足以以假乱真的“通关秘钥”。当这些狡猾的“叛军”遇到“巡逻兵”时，它们会出示这些伪造的“通关秘钥”，试图蒙混过关。
在某些情况下，这些狡猾的癌细胞确实能够成功欺骗免疫系统，实现免疫逃逸。这意味着它们能够逃脱免疫细胞的攻击和清除，继续在体内生长和扩散。这种现象是癌细胞的一种重要特性，也是导致肿瘤生长和恶化的重要机制之一。
免疫治疗 免疫治疗是一种全身治疗，目前主要的免疫治疗药物为免疫检查点抑制剂，包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
PD-1抑制剂 可以把“巡逻兵”的“秘钥识别工具”收回，再遇到“叛军”的时候，即使“叛军”手持“通关秘钥”，仍然会被无情刺杀。
PD-L1抑制剂 可以把“叛军”伪造的“通关秘钥”销毁，使“巡逻兵”重新具备识别“叛军”的能力，进而清除癌细胞。
近年来，肺癌治疗模式取得革命性突破，以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗方案，贯穿肺癌治疗的各个阶段。而2023年无疑是免疫药物急速发展的一年，我国原研新药大放异彩，众多适应症获批临床、纳入医保。
1、晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂应用
近几年，PD-1和PD-L1抑制剂发展迅猛，已经成为晚期NSCLC一线标准治疗方式之一。这些药物有很多优点，包括但不限于延长患者总生存期，提高客观缓解率和无进展生存期等。
单药免疫检查点抑制剂治疗
双免疫检查点抑制剂治疗 与此同时，双免疫联合治疗的研究也取得了令人鼓舞的结果。CheckMate-227研究中，接受双免疫联合一线治疗的PD-L1≥1%的Ⅳ期或复发性NSCLC患者，其6年OS率为22%，而CR或PR率≥80%的患者比例更是高达15%，这部分患者的6年OS率甚至可以达到59%。
免疫检查点抑制剂联合化疗的应用 在EMPOWER-Lung-1/3研究中，对于不适合同步放化疗的不可切除局部晚期NSCLC患者，无论是单独使用免疫药物还是联合化疗，均可延长生存期，减缓病情进展。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究对中国人群的5年数据中发现，即使对于PD-L1＜1%的人群，也能显著提高患者的OS、ORR和PFS。这进一步支持了将这种联合治疗作为一线标准疗法的观点。
2、早期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂应用
早期NSCLC的治疗传统上以手术切除为主。然而，手术后容易出现复发和疾病进展的情况，因此需要采取辅助或新辅助治疗措施来降低风险。在过去，化疗曾是常用的辅助治疗方法，但其疗效较为有限。随着免疫治疗的出现，为早期NSCLC的治疗提供了新的有效途径。
免疫新辅助治疗 2023年ESMO大会公布的Checkmate-816研究结果表明，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位EFS时间分别为20.9个月和54.8个月，3年EFS率分别为44%和56%，3年OS率分别为61%和73%。
同时，这项研究中中国人群的数据更加出色，无论PD-L1表达水平、疾病分期如何，纳武利尤单抗+化疗均可使患者的3年EFS率达60%，疾病进展、复发、死亡风险下降53%。
免疫辅助治疗 今年ESMO大会上还公布了Impower-010研究的相关结果，最佳支持治疗组中，部分患者的疾病进展情况较差，可能与肿瘤相关成纤维细胞的高表达有关。肿瘤相关成纤维细胞是TGF-β介导的，这种介导作用会影响疾病的发展。但阿替利珠单抗的疗效不受介导作用的影响，即阿替利珠单抗能够改善肿瘤相关成纤维细胞高表达患者的疾病进展情况。但由于样本量有限，还需要进一步的研究验证。
免疫新辅助+辅助治疗 KEYNOTE-671研究是目前唯一取得OS及EFS双终点阳性的研究，证实了新辅助免疫治疗＋辅助免疫治疗模式可使围手术期NSCLC患者取得EFS和OS双重获益。
2023年ESMO大会上公布了Checkmate-816、Checkmate-77T和Keynote-671研究的最新数据。这三项重磅研究的数据证实 “新辅助治疗→手术→辅助治疗”这种“夹心饼”模式免疫治疗使更多可手术的NSCLC患者 降低复发风险，延长生存期（详情点击《术前免疫治疗最关键，术后免疫治疗补漏也重要》）。
3、驱动基因阳性NSCLC免疫检查点抑制剂应用
大部分NSCLC伴有驱动基因突变，常见EGFR、ALK等，一线治疗为TKI靶向治疗，但易出现耐药，导致疾病进展。如何延长耐药后的生存时间，临床医生从免疫治疗入手，不断深入探索，以期更多患者从其中获益。
在我国开展的Impower-151 Ⅲ期研究显示，在EGFR、ALK阳性人群中，贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇或培美曲塞（BCP方案）和阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇或培美曲塞（ABCP方案）的PFS相似，中位PFS分别为8.5个月和8.3个月，这意味着在一定时期内，这两种治疗方案对患者的疾病控制效果相当。
但随后的多项相关研究结果不佳，直至今年ESMO大会上报道的ATTLAS研究显示，与培美曲塞＋卡铂（PC组）相比，ABCP组既往接受过TKI治疗的EGFR/ALK突变NSCLC患者的中位PFS显著延长，ORR显著升高，且随着PD-L1表达增加PFS获益增加。但临床治疗效果仍有待进一步探索、研究。
4、免疫耐药后免疫检查点抑制剂应用 虽然免疫治疗可为患者带来更多的治疗选择，但也会出现耐药情况。免疫耐药后该如何下一步治疗，MORPHEUS-Lung研究给出了答案。此项研究对比了阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗和化疗对ICIs经治的转移性NSCLC患者的效果，结果显示中位PFS分别为6.9个月和4.5个月，阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗或可成为免疫耐药后的潜在治疗方案。
5、小细胞肺癌（SCLC）免疫检查点抑制剂应用
SCLC相比NSCLC少见，但恶性程度更高。而近几年，免疫治疗的加入显著改善了SCLC的预后。
局限期SCLC 目前，我国局限期SCLC的治疗仍以放化疗（EP方案+同步/序贯放疗；EC方案等）为主，而免疫治疗在局限期SCLC中的研究从未停止过脚步。
一项单臂Ⅱ期临床研究探索了同步放化疗联合度伐利尤单抗治疗局限期SCLC的疗效和安全性，结果提示同步放化疗后，进行免疫巩固治疗可以提高PFS率和OS率，展现了良好的疗效和安全性。
广泛期SCLC 近70%的SCLC患者初诊时已出现远处转移，而被诊断为广泛期SCLC。基于IMpower133优异的研究结果，免疫治疗联合化疗成为广泛期SCLC的一线治疗方案，而进一步的探索仍在继续。
2023年世界肺癌大会上公布了RATIONALE-312研究结果，替雷利珠单抗+化疗的中位OS为15.5个月，中位DOR为4.3个月，中位PFS为4.8个月。再次证实PD-1单抗联合化疗可以提高ES-SCLC预后。
但结合既往研究来看，化免联合治疗的疗效仍需进一步提高，免疫+化疗的同时再联合一种新的药物成为主要的研究方向之一。在ETER701研究中，使用贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）＋安罗替尼＋依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC （详情点击《好消息！这类肺癌又添新方案，史上最长生存期来了》），中位OS显著高于单纯化疗组，达到历史最高的19.32个月，但由于安全性较低，尚不能作为一线治疗的标准方案。
在肺癌治疗领域，免疫治疗已全面覆盖各个阶段，包括一线治疗、耐药后治疗、单药免疫以及联合治疗。不仅如此，免疫治疗还涉及晚期肺癌和早期肺癌的治疗，以及辅助治疗和新辅助治疗等多个方面。免疫治疗的重要性在肺癌治疗领域中不可忽视，其影响已经深入到治疗的各个环节。
然而，肺癌免疫治疗仍然存在一些挑战和期待，比如在驱动基因阳性NSCLC中，对于罕见的驱动基因突变（KRAS、RET、MET等）耐药后的治疗亟待解决。而在SCLC中，目前的免疫治疗相关研究结果并不完美（四药联合方案的不良事件发生率较高、化疗+免疫的PFS、DOR未突破），仍需进一步优化。同时，在免疫联合治疗中，还需要进一步探索如何最佳地结合这些治疗方式，以达到最佳的治疗效果和最好的安全性，全方位满足患者的需求。
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