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作者：闵
免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在现阶段的实体瘤治疗中应用越来越普及。与此同时，它可能导致的负面作用，尤其是“免疫超进展”（HPD），也让很多病友忧心忡忡。特别是携带EGFR等驱动基因的非小细胞肺癌病友更是对超进展畏之如虎，担心自身携带的突变容易导致超进展，而在耐药后不敢尝试免疫治疗。
本篇就与大家一起再认识超进展，看看有驱动基因突变是否真的更容易发生免疫超进展。
关于超进展的报道最早来自于2016年的一篇案例报道[1]，其中记录了一名非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受纳武单抗（即“O药”）失败且病情快速发展的过程。
2017年，Champiat S等[2]发现不同癌种的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂都有可能出现超进展，并正式将超进展（Hyperprogressive，HPD）看做患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗时需要面对的一项风险。
超进展（HPD）是免疫治疗特有一种不良反应，最初由Champiat S等对此现象予以定义，现在大多数研究仍习惯性采用其定义的两个维度来描述HPD：
1、治疗失败时间（time to treatment failure，TTF），指从开始接受免疫治疗至失败的时间＜2个月；
2、肿瘤增长率（tumor growth rate，TGR），指肿瘤体积对比治疗前影像增大超过2倍以上，或者叫肿瘤增长动力学（tumor growth kinetics，TGK），指以Recist标准为参考，单位时间内可观测结节的最大直径增长之和。
随着研究深入，为区别于“假性进展”等其他情况，专家们对HPD的定义有所增补，比如也有认为开始治疗的前2个月内所有可测量病灶（参考Recist标准）增大总和超过40%，或者有两个以上器官新增转移灶也属于HPD的范畴。
可以看到目前HPD仍未有统一规范的定义标准，简单来说只要是接受免疫治疗后短时间内肿瘤发生显著增大或进展就属于HPD，其会极大威胁患者生命，缩短患者的总生存期。
我们现在知道了什么是HPD以及HPD带来的危害，有不少病友也因此产生忧虑而不敢使用免疫治疗。然而脱离发生率空谈危害的行为有些片面，举个极端的例子，比如吃鱼也有可能被鱼刺卡住致死，但大家仍然会吃鱼，为什么呢，因为大家都知道这是小概率事件。那么，HPD的发生率究竟如何，有没有高到让人对免疫治疗敬而远之的地步呢？
有多项研究统计报道过HPD的发生率，2017年Champiat S等报道了218例使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者中有9%发生HPD；2018年另一篇研究 406例使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的中晚NSCLC患者中有13.8%发生HPD；2019年Kanjanapan Y等又报道在182名接受免疫治疗的多种癌症患者中有7%发生了HPD。总而言之，不同研究中HPD发生率均有差异。
根据上述这些报道，我们可以看到，现阶段对于HPD的具体发生率还没明确数据，不过从已有结果中可以得出以下三点： 1、无论接受PD-1/PD-L1抑制剂均有可能发生HPD；
2、不同癌种接受免疫治疗均有可能发生HPD；
3、HPD的发生率从整体上看并不算高，却也不是很低，大致在10%-30%之间（注：不同研究中对于HPD的定义不同，划定的HPD人群有差异，比例也受到一定影响）。
换句话说，无论我们选用何种免疫抑制剂或是何种癌种都有发生HPD的风险，这个风险大约在10-30%之间，不算高也不低，10个人里可能会遇到1-3个，不过这样的风险概率还不至于让人对免疫治疗敬而远之。
2017年ESMO会议上的一篇回顾性研究报道了10名发生HPD的患者中有50%的患者携带有EGFR突变；同年，另一篇回顾性研究分析了155名接受免疫治疗的不同癌种患者的基因状态，发现有8名患者携带EGFR突变，其中7名患者接受免疫治疗的失败时间＜2个月，进一步分析发现仅2名患者满足HPD条件，被认定为发生HPD。
在此阶段，EGFR突变本认为与超进展可能存在相关性。各位在网络上看到的一些文章也大多来自此时期的相关研究，使得很多携带有驱动基因突变的患者即便在靶向药物耐药后也完全不敢尝试免疫治疗。
那么，事实真的如此吗？
2021年发表了一篇大型META研究[3]，纳入了12个研究，近1800例样本，全面分析了多项临床特征与HPD之间的关系，其中就有EGFR、ALK等驱动基因突变。以EGFR基因为例，有6篇报道涉及，EGFR突变组发生HPD的比例分别为8/31（25.8%）、2/7（28.6%）、0/16（0%）、8/10（80.0%）、0/20（0%）和7/23（30.4%），整体发生率约25/107（23.3%），而无EGFR突变组则为1/8（12.5%）、29/120（24.2%）、36/253（14.2%）、41/145（28.3%）、9/114（7.9%）和41/112（36.6%），整体发生率为157/752（20.9%），经分析发现两组间无显著差异。
简而言之，综合多项研究发现有无EGFR突变，患者发生超进展的概率近似，并不能据此断定EGFR突变是发生HPD的诱因。
此项Meta研究同样对ALK、KRAS以及HER2等NSCLC常见驱动基因做了类似分析，得到了类似EGFR的结果。或许正是由于尚无权威研究可明确证实EGFR等驱动基因与免疫引起的超进展之间存在相关性，目前NCCN等权威指南中并未将上述驱动基因认定为HPD发生的诱因，各位携带驱动基因突变的病友在靶向药耐药后，不必因为担心HPD而抵触接受免疫治疗。
免疫超进展（HPD）是随着PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗手段应用和推广后逐步被发现的一类不良反应，它的定义仍在不断完善中，主要描述的是一种接受免疫治疗后短时间内病情大幅度进展的现象。发生HPD的患者的PFS及OS都差于未发生的患者，其对于患者是一项潜在的威胁。
在既往的研究中HPD的发生率参差不齐，不同研究的差异很大，大约在10%-35%之间。从整体上看HPD的发生率不算很高，固然对患者的治疗有一定威胁，但还未达到需要畏之如虎的地步，不能因噎废食。
网传的EGFR、ALK等驱动基因会导致HPD，此类论断不免失之偏颇。与之相反，目前综合多项研究发现携带EGFR、ALK等驱动基因并未增加HPD发生概率，同时也尚无权威指南与共识将驱动基因列为明确的HPD高危因素。简而言之，驱动基因与HPD的关系并不确定，各位在使用免疫治疗时所承担HPD风险与无突变患者相差不大。
在我们面前摆着两个现实而残酷的事实，一是靶向药迟早面临耐药，二是现阶段我们的武器仍然只有靶向、化疗、抗血管生成药以及免疫治疗，因此在靶向药耐药后，对于有条件的患者，免疫治疗是可以作为备选方案之一的，不应该被HPD限制住手脚，望各位能够理智的看待。
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参考文献
1.Chubachi S, Yasuda H, Irie H, et al. A case of non-small cell lung cancer with possible “disease flare” on nivolumab treatment[J]. Case reports in oncological medicine, 2016, 2016. 2. Lo RG, Moro M, Sommariva M, Cancila V, Boeri M, Centonze G, Ferro S, Ganzinelli M, Gasparini P, Huber V, et al. Antibody-fc/FcR interaction on macrophages as a mechanism for Hyperprogressive disease in non-small cell lung Cancer subsequent to PD-1/PD-L1 blockade. Clin Cancer Res. 2019; 25:989–99. 3.Liu J, Wu Q, Wu S, et al. Investigation on potential biomarkers of hyperprogressive disease (HPD) triggered by immune checkpoint inhibitors (ICIs)[J]. Clinical and Translational Oncology, 2021, 23: 1782-1793.
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