靶向药物的优势——学习笔记

什么是靶向药物？靶向药物治疗有什么优势？——董晓荣教授讲课

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1，        肺癌的靶向治疗是精准的治疗，只对有对应靶点的肿瘤细胞有作用，副作用相对较低。晚期患者全身控制肿瘤的方式有靶向治疗、化疗、抗血管治疗、免疫治疗等等。靶向治疗大部分可以在家里口服，生活质量得到了提高，效果也很不错。

2，        靶向治疗的优势：药物精准识别定位到特定的病变部位发生作用，更精准，疗效更好，毒副反应更轻，可以在家里口服，三个月复查一次，生活质量和心理上都有很大程度的提高。靶向治疗也提高了晚期患者的生存期（很多患者超过了五年，过了五年就称之为慢性病了，有的甚至超过十年）。像ALK患者超过五年十年的大有人在。很多靶向药都进了医保。

3，        靶向药物治疗需要做基因检测明确对症治疗。不是适合所有人，大概50%-60%的腺癌患者可以使用靶向药物，不能使用靶向药物的可以用免疫+化疗的模式治疗。倡导精准治疗个体治疗。

4，        EGFR靶向药物研究了十余年了，其中四代药物正在做临床试验。EGFR的一代药物有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等，共同特点是可以与EGFR可逆性的结合，对EGFR经典突变也就是19缺失和21外显子L858R的错义突变是有效的。一代药物平均耐药时间为10个月左右，但是有部分患者可以吃很久。因为是可逆性结合所以会耐药。EGFR二代靶向药物有阿法替尼、达可替尼，它们是以共价键的方式与EGFR不可逆的结合，结合的更牢固，对EGFR的经典敏感突变和少见突变（G719X、L861Q、S768I）都有效，PFS和OS比一代药都有所延长，但是没有克服T790M耐药突变，一代二代主要耐药机制是20位点的T790M的耐药突变，出现概率为一半以上。所以研发了第三代药物，EGFR第三代药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼，它们与EGFR不可逆的结合还克服了T790M的耐药机制，并且可以突破血脑屏障，对颅内病灶控制很好还可以延缓脑转移的发生。一二三代药物都进了医保，有颅内转移的患者优先考虑第三代药物。第四代药物还处于研发阶段，主要是针对获得性耐药机制C797S、C-MET等机制设计的药物。每一代药物的迭代主要是为了提高疗效克服耐药提高颅内活性。

5，        一代ALK抑制剂最早是克唑替尼，克唑替尼入脑浓度比较低，对颅内控制和延缓脑转移的发生方面效果不好。所以产生了二代ALK抑制剂，布格替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等，对脑转移的效果更好。一代二代都会耐药，三代药物洛拉替尼可以控制一二代的耐药机制，尤其是G1202R这个位点。一二三代药物也都进了医保，一般选择二代+三代的比较多，因为二代的PFS和对脑转移的控制效果都比一代药好很多。

6，        靶向治疗总体的副作用比其他方式低。如果怕副作用而不治疗，本身肿瘤发展也会给身体造成很多不舒服的症状。靶向治疗虽然有副作用，但是可以控制病灶，肿瘤相关的症状都会好转。靶向治疗最常见的副作用有皮疹、腹泻、肝肾功能不全、水肿等，如果可以接受（严重程度大部分都可以接受的）或者控制的话，靶向治疗肯定是利大于弊的。靶向药物大部分都是口服的，对身体和心理的负担都很小。

7，        靶向药物副作用产生原理，靶向药物的靶点像EGFR它的蛋白在正常组织中也有表达，所以靶向药物结合靶点产生抗肿瘤效应的同时，也会连带对有靶点表达的正常组织产生效应，就是副作用，理论上来说靶向药物的靶点越多，与正常组织表达的蛋白重叠的可能性就越大，所以副作用可能性就越大。但是有的患者副作用很轻有的患者很重，所以也存在副作用的个体差异。正常组织表达靶点的水平，靶向药与靶点的结合程度，以及靶点对正常的生理过程的影响相关，因此也不能说靶点越多副作用越大。就EGFR而言，一代的副作用和三代的副作用相似，二代的稍微大一点，不同的三代药物之间的副作用也略有差异。近年来没有发现副作用的产生与疗效正相关的提示（副作用大小与疗效无关）

8，        靶向药会耐药，每个患者的耐药时间不一样。复查的时候发现新发病灶，或者原来的病灶增大原来直径的20%就代表耐药了。有的患者出现了一些症状（咳血、头痛、腰痛等）然后就医发现进展。进展以后一般要求穿刺活检明确耐药机制。一二代耐药以后主要出现T790M突变，三代药耐药机制比较复杂，再次穿刺活检可能有几种情况，1，可能会病理转化为小细胞（血检很难查出来）。2，穿刺做免疫组化有的会出现C-MET突变，做NGS或者FISH看是否有MET，如果有就联合MET抑制剂。3，还有的患者出现BRAF V600E的罕见靶点，那就进行D+T方案，也就是三代药物联合达拉非尼+曲美替尼使用。4，有的患者出现C797S，可以参加四代药物的临床试验。5，还有局部耐药一个病灶的进展，那就是原方案+局部处理。
9，        FLAURA2实验数据显示一线奥希替尼联合化疗有很好的疗效，但是需要每21天化疗一次，患者的负担可能会增加。对21位点突变和脑转移患者的效果还是不错的。董教授个人认为，能够用一个药解决就用一个药解决，某些特定人群比如肿瘤负荷大或者脑转移患者可以采用奥希替尼联合化疗的治疗方案。关于FLAURA2实验奥希替尼联合化疗的实验思考，吴一龙教授和周清教授发表了社论，链接：https://www.gdghospital.org.cn/N ... o_itemid_48215.html

10，        ALK患者2-3A期的术后可以不用化疗直接辅助阿来替尼吃两年，效果非常好。术后辅助没有批国家医保。
11，        未来三年会有很多ADC药物上市。EGFR和MET的埃万妥单抗联合含铂类的化疗对于20插入疗效不错，PFS延长了大概五个月，ORR也提高了。MET14跳突除了谷美替尼和赛沃替尼，今年又出了特泊替尼，二期研究ORR为60%，中位耐药时间12个月，特泊替尼年底或者明年会上市。KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗联合化疗都有一些实验进展。
12，        新药研发有很多不确定因素，有的临床试验失败了药物也就不能上市了。新药临床试验的一期实验主要是看安全性，找到最大的耐受剂量，做有效性的观察。顺利的话新药三四年就上市了，有很多药会优先审评，缩短了时间。对于耐药机制也在尽量挖掘。靶向治疗的联合治疗也在探索中。

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