国产新药引领免疫治疗小细胞肺癌新进展

作者：淼淼

肺癌作为一种严重威胁人类生命健康的恶性疾病，其中小细胞癌（SCLC）可以占到15%左右。它的特点在于细胞相对较小，形态就像麦粒一样，所以又被叫做燕麦细胞肺癌。

SCLC属于高级别神经内分泌肿瘤，恶性程度较高，而且还具有增殖快，易转移的特点。大约有2/3的患者在确诊时就已经有脑、肝脏、骨、肾上腺等多处转移，被定为广泛期小细胞癌（ES-SCLC），因此能手术治疗的患者极少。

过去三十余年里，EP/EC方案（依托泊苷+铂类）一直是ES-SCLC一线治疗的标准。而相比非小细胞肺癌近年来在靶向治疗及免疫治疗方面取得的瞩目成就，小细胞肺癌的治疗进展一直进行的很缓慢。

尽管有FDA和EMA已经批准的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗联合化疗治疗ES-SCLC，美国国立癌症综合网络（NCCN）也将这两种治疗方案列为首选方案。

但是，据IMpower133临床研究显示，阿特珠单抗+化疗仅能延长ES-SCLC患者2个月的中位总生存期（mOS），而CASPIAN临床研究中德鲁瓦单抗联合化疗仅能延长2.7个月的mOS。

介于此前免疫治疗在小细胞肺癌领域反响平平，因此，在本次ASCO年会上，PD-1抑制剂斯鲁利单抗公布联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌获得显著获益时，引发了医疗届热烈的探讨与关注。

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斯鲁利单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，在多个瘤种的治疗中都表现出了优异的成绩。本次的ASTRUM-005研究也同样为小细胞肺癌患者交出了一份满意的答卷。

ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。从2019年12月至2021年4月，有来自6个国家的114家中心共同参与，共入组了585例符合入组标准的未接受过全身治疗的ES-SCLC患者。

研究采用2:1随机入组，将患者分至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC方案）组（n=389）和安慰剂联合EC方案组（n=196），接受相应的一线治疗。4个周期后进入维持治疗阶段，两组分别采用斯鲁利单抗单药和安慰剂，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应。研究的主要终点为OS（总生存期）；次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

研究设计

从结果来看，截止至2021年10月22日，中位随访12.3个月。从主要终点结果来看，斯鲁利单抗联合组与安慰剂组mOS分别为15.4个月和10.9个月，显著延长了4.5个月。斯鲁利单抗联合化疗显著延长了ES-SCLC的生存时间，死亡风险降低了37%（HR=0.63，95%CI：0.49-0.82，P＜0.001）；两组患者12个月OS率分别为60.7% vs47.8%，24个月OS率为43.1% vs7.9%。可以看到所有亚组均从斯鲁利单抗联合化疗中获得显著OS获益，不论PD-L1阳性还是阴性。

ASTRUM-005研究OS结果（上）总生存期OS亚组分析（下）

次要终点中，根据IRRC（独立影像评估委员会）评估结果（RECIST1.1）来看，斯鲁利单抗联合组6个月和12个月PFS率分别达了安慰剂组的2.5倍和4倍（48.1%vs19.7%，23.8%vs6.0%），降低疾病进展或死亡风险达52%（mPFS：5.7个月vs4.3个月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。ORR达到80.2%，其中3例更是达到了完全缓解。

两组PFS结果

从安全性方面来看，与安慰剂相比，斯鲁利单抗并未显著增加。治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率（69.9%vs56.1%）、≥3级TRAEs发生率（33.2%vs27.6%）、致治疗中止TRAEs发生率（4.9%vs4.1%）和致死性TRAEs发生率（0.8%vs0.5%），取得了生存获益与安全性的平衡。

斯鲁利单抗联合组最常见的免疫相关不良事件（irAEs）为甲状腺功能减退（11.6%）、甲状腺功能亢进（9.0%）、皮疹（3.1%），相对安全，可控可管理。

由此我们可以看到，斯鲁利单抗联合化疗为广泛期小细胞肺癌患者带来了显著的生存获益。ASTRUM-005研究是改变广泛期小细胞肺癌治疗实践的革命性临床试验，首次验证了PD-1抑制剂可以大幅度改善小细胞肺癌患者的预后。而且在亚组方面，入组患者亚裔比例最大，中国患者占比大，充分验证了斯鲁利单抗在中国患者中的有效性。

ASTRUM-005研究开启了PD-1抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌成功的先河，为SCLC治疗的发展做出了非常重要的贡献。我们相信，一旦打开了这个口子，今后会有更多治疗方案为小细胞肺癌患者带来惊喜。

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参考文献

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