一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车

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% v  n" q5 u+ j7 oHER2阳性是什么样的乳腺癌？


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每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。


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# J: [4 s& `- [) J# UHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
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+ h# e4 a! w8 ?' X7 ~( E: rHER家族成员，图源作者

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. S0 n/ g5 ?' h: Z7 EHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。

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图源作者
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+ n3 m3 _9 x, e3 g4 K6 a0 {HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
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5 \8 P) [# N% l+ E4 dHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。
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常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。
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当IHC显示3+时，HER2阳性

% {9 t& s: V6 A. A/ e! P( [1 B当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定

当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）
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% a( V* w2 v8 e1 J7 d, XHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
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4 l2 l  E  ^- P0 A在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。

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5 y# w& d" l* W/ d$ K但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。


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这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
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' k* h% t# O$ h“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。



0 W1 a. A% e) |( [0 w- q那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？
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基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
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HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。


9 M& O5 l* r3 g" p/ T/ a图源作者



% m4 ~0 S) E! I7 J赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。
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7 W3 C# |0 _2 E7 T与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。


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2 l6 f/ I8 c1 t8 |8 B但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？

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: P/ z8 O9 x2 C. k原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！
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如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。



  e; y" V# o' [; nHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
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因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。

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图源作者
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而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。


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0 S: p) q" `( i% E“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。
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2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。



9 Y. G2 q' M5 c5 h' J& X帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。
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加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。

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2 c2 C$ x6 X! a$ a( Z1 P4 B" j# g( h实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。

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注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。
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0 \6 c8 E' f& Q( }* m/ u8 f评价与总结


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) p. o- l, i& i/ r) Q0 p# q靶向药物不是无敌的，它也有弱势。

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) T4 O9 `1 G. s7 ?5 P* Y一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；

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二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；


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( c! r/ }8 i& H  x* r三是治疗效果有限。

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' n" R2 E$ u# s( ]" V; j3 t尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。
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注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
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数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。
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/ K2 q, P7 I* {) c$ Y8 k8 T而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。

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因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。
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癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
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2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。
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参考文献
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# R  I- l% }+ f[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

& y' {6 F) p0 v2 r; v1 H" _[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
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[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
- M! `6 p- c2 C4 \
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).
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