19突变和21突变一线靶向药治疗如何选药？

随着靶向药新药的不断问世，以及可及性的不断增加，靶向药的用药越来越规范越来越成熟，但是因为地域的不同，医院的不同，以及医生的习惯不同，同一类型同一分期的疾病，在一线靶向药治疗的时候也会制定出不同的治疗方案，按照2021年非小细胞治疗指南的一级推荐，有6种靶向药，一代吉非替尼；一代厄洛替尼；一代埃克替尼，二代阿法替尼；二代达可替尼；三代奥西替尼。出现了3代同堂。对于患者及家属来说就存在一个选择几代药的问题。没有发现脑转的19突变和21突变的患者，大夫一般会让先吃一代吉非替尼。这个方案完全符合指南的要求，但是，是不是最好呢？不一定，也许直接吃3代奥西替尼更受益。希望大家发表意见共同讨论。谢谢。

                               
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我想先分两个方面讨论，1，临床N2的(就是手术后病理发现有淋巴结转移的，且有19突变和21突变的)术后一线治疗是首选化疗还是靶向药治疗？ 2，已经采取手术后化疗然后空窗随访方案的，持续到发现寡转移，这个时候是采取2线化疗，还是采取靶向药治疗？如果靶向药治疗用几代药比较好？我想这两个问题是3a期，n2患者和家属必须要进行的选择。如果你说想那么多干啥？交给大夫好了，大夫咋说咱们就咋做。很好，因为大部分人也是这样做的，(有时候我们不得不这样做，因为我们什么也不懂)，但是如果我们通过学习，在大夫推荐治疗方案的时候，我们就知道哪个更好，我们就能顺利的和大夫沟通，从而达到我们想要的治疗方案。这未尝不是一件好事，这样会使我们在癌症治疗的过程中掌握主动权。那么问题来了，我们怎么才能知道自己用哪个方案更好？主治大夫恐怕没有时间告诉你更多的信息，毕竟那么多患者等着他呢。那就上百度，查知乎，加入与爱共舞论坛。我们想要知道的事情基本都可以在这上面找到。

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我是3a期N2患者，21突变。2019-8-13日手术后化疗4个疗程。后空窗随访。2021-12-22日CT发现双肺弥漫性多发小结节0.2-0.5。考虑转移瘤，医嘱吉非替尼靶向药治疗。当年术后主刀大夫说，可以吃药也可以化疗自己选。经过艰难选择最后决定化疗后后空窗随访。没放疗，也没续惯吃靶向药。坚持了28个月出现了肺内转移。对于能坚持这么长的时间我是满意的，但这并
不等于说我的治疗方案完全正确。那么我为什么没选择放疗呢？我并不是因为疏忽，或者害怕而没有选择放疗，我在百度和知乎上查阅了大量的资料，甚至都看了关于N2是否合适放疗的博士论文，证明超过65岁以上的高龄患者放疗获益不多。因此放弃了放疗。空窗随访是听了肿瘤科大夫的意见，基本的认知是靶向药早用早耐药。我当时是认可这个理论的，对不对，不知道，我当时没有查找更多的证据和资料。(说实在的也查不到，没有临床试验的数据。)，但是手术后直接吃靶向药也许更好。这个方案也是2018年指南的2级推荐。
       患病是癌症第一冲击波，我已经用手术+化疗抵抗了28个月。现在发现了肺内转移，主治医生的推荐方案是吉非替尼一代靶向药。我原来同意，这一方案也是2021年指南的一级推荐方案。但是对我来说是不是最好呢？研究了一下，不是！在知乎上看到两篇由肺科大夫撰写的文章。直接上3代奥西替尼更好，理由是:1 一个由500人(其中亚裔60%)参加的3期大型双盲试验，把500人随机分成两组，一组吃易瑞沙，特罗凯为标准组，一组吃奥西替尼。结果显示标准组无进展生存期10.2个月，奥西替尼组18.9个月，奥西替尼组完胜，总生存期可达38.6个月，耐药后，通过其它综合治疗或者化疗，患者的中位总生存期可以达到41.4个月。另外，在选择一代靶向药作为一线治疗的入群当中，因为各种原因能够进入二线靶向药治疗的仅有46%，而这46%当中仅有43%的人有t790m突变，能吃上3代药奥西替尼。也就是说在吃一代药的入群当中仅有1/4的人最后能吃上3代药。所以现在的理念是好药要先吃。再就是奥西替尼的可及性提高了，进了医保降价了，还能报销一定比例，每粒药在100元一下，狠狠心还是能吃的。应该是和yl药价差不多的。

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长白青松 发表于 2021-12-30 16:57
我是3a期N2患者，21突变。2019-8-13日手术后化疗4个疗程。后空窗随访。2021-12-22日CT发现双肺弥漫性多发小结节0.2-0.5。考虑转移瘤，医嘱吉非替尼靶向药治疗。当年术后主刀大夫说，可以吃药也可以化疗自己选。经过艰难选择最后决定化疗后后空窗随访。没放疗，也没续惯吃靶向药。坚持了28个月出现了肺内转移。对于能坚持这么长的时间我是满意的，但这并
不等于说我的治疗方案完全正确。那么我为什么没选择放疗呢？我并不是因为疏忽，或者害怕而没有选择放疗，我在百度和知乎上查阅了大量的资料，甚至都看了关于N2是否合适放疗的博士论文，证明超过65岁以上的高龄患者放疗获益不多。因此放弃了放疗。空窗随访是听了肿瘤科大夫的意见，基本的认知是靶向药早用早耐药。我当时是认可这个理论的，对不对，不知道，我当时没有查找更多的证据和资料。(说实在的也查不到，没有临床试验的数据。)，但是手术后直接吃靶向药也许更好。这个方案也是2018年指南的2级推荐。
       患病是癌症第一冲击波，我已经用手术+化疗抵抗了28个月。现在发现了肺内转移，主治医生的推荐方案是吉非替尼一代靶向药。我原来同意，这一方案也是2021年指南的一级推荐方案。但是对我来说是不是最好呢？研究了一下，不是！在知乎上看到两篇由肺科大夫撰写的文章。直接上3代奥西替尼更好，理由是:1 一个由500人(其中亚裔60%)参加的3期大型双盲试验，把500人随机分成两组，一组吃易瑞沙，特罗凯为标准组，一组吃奥西替尼。结果显示标准组无进展生存期10.2个月，奥西替尼组18.9个月，奥西替尼组完胜，总生存期可达38.6个月，耐药后，通过其它综合治疗或者化疗，患者的中位总生存期可以达到41.4个月。另外，在选择一代靶向药作为一线治疗的入群当中，因为各种原因能够进入二线靶向药治疗的仅有46%，而这46%当中仅有43%的人有t790m突变，能吃上3代药奥西替尼。也就是说在吃一代药的入群当中仅有1/4的人最后能吃上3代药。所以现在的理念是好药要先吃。再就是奥西替尼的可及性提高了，进了医保降价了，还能报销一定比例，每粒药在100元一下，狠狠心还是能吃的。应该是和yl药价差不多的。

数据理解是不是有误？46%的人进入二线靶向治疗，43%有t790m突变。不是二线靶向人中只有43%是t790m突变。

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tedward 发表于 2021-12-30 21:14
数据理解是不是有误？46%的人进入二线靶向治疗，43%有t790m突变。不是二线靶向人中只有43%是t790m突变。

我把原文发给你看看。

                               
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只有不到1/4的患者有机会二线使用奥西替尼。写的很清楚，在我原来的理解中好像是1/2的患者可以二线使用奥西替尼。

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研究背景： 一线 EGFR-TKI 治疗 8-14 个月后，疾病难免再次进展，进展后检测发现，约 50% 的患者会出现继发性 EGFR T790M 耐药突变，各大权威指南一致推荐第三代 EGFR-TKI 奥希替尼，是治疗 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者的标准治疗方案，因此，弄清楚一线 EGFR-TKI 的耐药机制对于是否采用序贯治疗的策略至关重要，遗憾的是，针对二代 EGFR-TKI 阿法替尼一线治疗失败后的耐药机制尚未被很好的描述和分析过。

研究目的：分析阿法替尼与其他 EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的耐药机制及其差异，弥补阿法替尼耐药机制相关研究较少的遗憾，并为序贯治疗策略提供进一步证据。

研究方法：本研究共筛选 2014 年 1 月至 2016 年 12 月间，在韩国三星医学中心，一线接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗的 524 例晚期非小细胞肺癌患者，在 2018 年 4 月数据截止前，有 347 例患者已发生疾病进展，排除 9 例 de novo T790M 或既往接受过 2 种 EGFR-TKI 治疗的患者，最终纳入 338 例患者进行耐药机制的分析。

研究结果： 在所有 338 例患者中，有 263 例（78%）患者成功接受活检并进行了 EGFR 突变检测和组织类型转化检测（可分析患者）。一线阿法替尼治疗失败后，在 86 名可分析患者中有 35 例（41%）出现继发性 EGFR T790M 耐药突变，显著低于（P = 0.026）吉非替尼的 55%（73/133）和厄洛替尼的 57%（25/44）。在多变量分析中，调整基线 EGFR 突变类型（19del/L858R）和性别后，阿法替尼治疗失败后出现继发性 EGFR T790M 耐药突变的比例与吉非替尼和厄洛替尼的继发性 EGFR T790M 耐药突变比例的比值比（OR）为 0.45（95% CI 0.254-0.795），进一步说明二代 EGFR-TKI 阿法替尼与一代 EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）治疗失败后继发性 EGFR T790M 耐药突变的比例是有差异的（P = 0.006）。另外，在阿法替尼治疗组中，发生 2 例小细胞肺癌转化和 3 例肺鳞癌转化，在吉非替尼治疗组中，仅发生 1 例小细胞肺癌转化，在厄洛替尼治疗组中，没有发生组织类型的转化。

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上图显示：继发性 T790M 耐药突变总体比例为 50.6%，其中阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼继发性 T790M 耐药突变的比例分别为 40.7%、56.8% 和 54.9%。二代 EGFR-TKI 阿法替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼耐药后，继发性 T790M 耐药突变的比例是有显著差异的（P = 0.026）；

参考文献：Lung Cancer. 2019 Apr;130:87-92. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.01.012. Epub 2019 Jan 28.

                               
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吴尚金等的回顾性研究从台湾地区7家医院收集病例，纳入407例患者，其中162 例（39.8%）使用吉非替尼、154 例（37.8%）使用厄洛替尼和 91 例（22.4%）使用阿法替尼作为一线 EGFR-TKI治疗。在吉非替尼组中，女性 ( p < 0.001) 和年龄较大的患者 ( p = 0.002) 的比例高于其他两组。接受吉非替尼治疗的患者也有更多的实体瘤标本用于再活检分析 ( p = 0.004)。接受阿法替尼治疗的患者携带 L858R 的肿瘤较少 ( p < 0.001)，并使用更多 BEAMing dPCR 检测和 LDT 检测 T790M ( p < 0.001)。三个 EGFR-TKI 组的患者在重新活检前的吸烟状况、疾病分期、化疗或放疗没有差异。
接受吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗的患者在疾病进展后T790M 发生率（分别为 59.9、45.5 和 52.7%；p = 0.037）具有统计学显着差异。这是药物的作用还是不同组患者基线特征差异（厄洛替尼组男性，吸烟和L858R突变更多）造成的呢？
停药时间TTD<6 个月 (30.6%)、6-12 个月 (41.1%)、12-18个月 (57.9%)、18-24个月 (69.0%) 或 > 24 个月(62.2%)的患者继发 T790M 发生率存在显着差异 ( p < 0.001)

图二 台湾研究 一线一/二代EGFR TKI的停药时间与继发T790M突变发生率

                               
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此篇文章的主要内容是说，阿法替尼一线治疗后，会有41%，有t790m突变。吉非替尼组55%，厄洛替尼组57%，试验组不同得出数据不同这很正常，关键是在一线使用一代靶向药治疗的患者当中，因为身体变弱或者其他原因只有46%的人参与了二线靶向药的治疗。而不是100%的人参加了二线靶向药治疗。所以最后只有1/4左右的人吃上了奥西替尼。

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来说说我的观点，我以前呢也是听病友各种讨论，一线一二代耐药上三代，医生说概率很低，有说50%的，也有说30%的，甚至在一个群里面我跟另一个病友吵起来了，她也是上传一堆文献，证明一线奥西完胜一线一代，包括拿出来各种大拿的论文，不过在我的接触中，包括认识的不认识的各个病友，我印象中大家一代耐药基本上大概率都吃上了三代，包括我家，当时直接盲试成功，那会我的观点就是一代耐药都可以吃三代，所以这个月，几个病友就一起做了一个调查问卷，基数210人，全部真实病人，可以说每个我都聊过天，看过报告，这是就是现实数据，没有门槛数据，现在已经统计完了，一线一代和二代耐药，基因检测有790占43%，盲试或者基因检测没测出来790但是还吃奥西有效的病友比例是40%，加在一起是83%，虽然样本数量少，但是绝对真实有效

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