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转载自:找药宝典6 \3 O# ]0 b9 }( h, `
( m2 V9 x, t( ^9 p& o神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。
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不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。" I7 g2 W6 w6 t6 U5 H; y, _
" ]) `5 a. Y6 [" ^9 i. p7 {2021年CSCO大会上,公布了一项关于Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果。研究讨论了Talectrectinib在NSCLC(非小细胞肺癌)中的安全性与疗效。5 b0 E! z ?2 [- t
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Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用,且不限癌种,是新一代广谱抗癌药!关于NTRK这一广谱抗癌靶点,还有上市的Larotrectinib (拉罗替尼,LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)等“明星产品”也在发光。( E3 f" F2 x: l/ W. l: r" w
8 K& q) B1 B7 _2 q5 {# UNTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。
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攻占NTRK,它们拥有绝对话语权
6 t6 L+ ?0 N9 ~% d2 T# M 1.拉罗替尼卓有成效
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; h8 ~5 {/ a; _( V, ^神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日,据CDE官网显示,拜耳 Larotrectinib(商品名 Vitrakvi,代号 LOXO-101,拉罗替尼) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。/ _# E& V! ]# ~7 V% G+ {& g
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根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。6 {. {, w8 b4 s/ \0 k% r
; k, u0 W) @$ [) D# b/ N 2.恩曲替尼不甘示弱
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2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。
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+ ^! E0 _7 h% d1 {+ b& i" r克服一代耐药,二代产品疗效惊艳
7 j, a6 P/ l7 E7 N8 ]针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。
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1.Selitrectinib(Loxo-195)5 E- ?! \, [9 b
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Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。8 b$ Q8 q, O& o3 l2 l8 d6 e" h
3 [/ d" f3 _) x" P尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R(TRKA)和 G623R (TRKC)以及DFG 部分的 G667C(TRKA)。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。基于以上结构特性,研究人员经过大量筛选,发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。; H' Y6 ?+ L( Z% @, G }
) @; V: P9 s; a. [ z$ _- [AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"(Solvent Front)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。
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. V: q3 O) c, T在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。
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2.TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)
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% ^7 W! L% V( N: Y& f) R) V5 lTPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ALK激酶。4 G& M6 }: p; Y" w* ]- k! y% ]& E& f" n
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研究显示,相比于一代的克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。; T' t0 T& ?' {+ U2 G
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TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK,并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药,潜力可期。 |