Science医学周刊：首个癌症靶向性纳米药物

近日来自BIND Biosciences公司、美国布莱根妇女医院（BWH）、达那-法伯癌症研究所（DFCI）和哈佛医学院（HMS）等研究机构的科学家们组成的一个研究小组开发了一种靶向性癌症药物BIND-014，并在实体瘤中证实其具有良好的治疗效果。BIND-014是首个进入人体临床研究的靶向性及程序性纳米药物，这一研究在线发布在4月4日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

在这篇文章中，研究人员证实BIND-014通过有效靶向肿瘤表达的某种受体获得了高肿瘤药物浓度，此外还显示了可与原型化疗药物多西紫杉醇（docetaxel，又称Taxotere)相比较的显著的疗效、安全性和药理特性。

“BIND-014第一次证明了生成具有靶向性和可编程性双重特性的药物直接对疾病位点集中发挥治疗效应是有可能实现的，这一研究成果有可能彻底改变癌症等复杂疾病的治疗途径，”文章的共同资深作者、BWH麻醉科系内科医生研究人员、HMS副教授Omid Farokhzad博士说。

“以前研究人员曾试图开发出靶向性纳米颗粒，然而却一直无法成功转化进入人类临床研究。这是因为治疗颗粒要求具有靶向性，能逃逸免疫反应长期循环，控制药物释放等能力，设计和放大这些能力存在的一些固有困难，”文章的共同资深作者、麻省理工学院David H. Koch研究所教授Robert Langer,说。

BIND-014是第一类能够达到临床评估的药物，研究结果表明通过将药物包裹在纳米颗粒中直接靶向肿瘤位点BIND-014显示出了差异性的高药物浓度，更好的疗效和安全性。

在这篇文章中，研究人员获得的药代动力学特性研究数据显示了长时间血液循环，受控的药物释放。相比于常规的多西紫杉醇，在超过24小时后BIND-014血浆药物浓度仍至少高100倍，瘤内药物浓度高10倍，且在多个肿瘤模型中显示了长时间、增强的肿瘤生长抑制。

此外，针对大量晚期和转移性实体瘤患者的初步临床数据也表明BIND-014显示了不同于常规多西紫杉醇的药理学特性，以低于多西紫杉醇临床常规的剂量导致了肿瘤缩小。

“开发BIND-014表明诸如溶解度、代谢、血浆结合、生物分布和靶向组织累积等药物特性将不再受制于药物的化学成分。纳米颗粒理化性质也能对此产生影响。这使研究人员获得了前所未有的能力借助新兴的临床资料为我们的患者生成更好的药物治疗，”Farokhzad说。

研究人员指出尽管BIND-014是建立在多西紫杉醇的作用机理之上，新研究数据表明BIND-014通过药理学的一些基础改变包括大幅度提高肿瘤中药物浓度显著改变了多西紫杉醇的生物学效应。

“我们对于BIND-014的临床前开发结果和成功的临床转化感到非常兴奋。在晚期和转移性癌症中显示的I期临床疗效和安全性显示了BIND-014的前景，并为我们的开发靶向性治疗的Accurin平台提供了强有力的验证，”BIND Biosciences.公司技术研究与开发高级副总裁Jeff Hrkach博士说。

原文摘要：

Preclinical Development and Clinical Translation of a PSMA-Targeted Docetaxel Nanoparticle with a Differentiated Pharmacological Profile

We describe the development and clinical translation of a targeted polymeric nanoparticle (TNP) containing the chemotherapeutic docetaxel (DTXL) for the treatment of patients with solid tumors. DTXL-TNP is targeted to prostate-specific membrane antigen, a clinically validated tumor antigen expressed on prostate cancer cells and on the neovasculature of most nonprostate solid tumors. DTXL-TNP was developed from a combinatorial library of more than 100 TNP formulations varying with respect to particle size, targeting ligand density, surface hydrophilicity, drug loading, and drug release properties. Pharmacokinetic and tissue distribution studies in rats showed that the NPs had a blood circulation half-life of about 20 hours and minimal liver accumulation. In tumor-bearing mice, DTXL-TNP exhibited markedly enhanced tumor accumulation at 12 hours and prolonged tumor growth suppression compared to a solvent-based DTXL formulation (sb-DTXL). In tumor-bearing mice, rats, and nonhuman primates, DTXL-TNP displayed pharmacokinetic characteristics consistent with prolonged circulation of NPs in the vascular compartment and controlled release of DTXL, with total DTXL plasma concentrations remaining at least 100-fold higher than sb-DTXL for more than 24 hours. Finally, initial clinical data in patients with advanced solid tumors indicated that DTXL-TNP displays a pharmacological profile differentiated from sb-DTXL, including pharmacokinetics characteristics consistent with preclinical data and cases of tumor shrinkage at doses below the sb-DTXL dose typically used in the clinic.

希望能早日用上此类安全、有效的药！