美国ASCO 50周年庆的报道 每位患者都是一颗无价的珍珠

美国ASCO 50周年庆的报道

LUX-Lung3与LUX-Lung6试验汇总分析最新结果揭晓  
阿法替尼一线治疗改善患者总生存  
首次证实EGFR突变基因型指导的靶向治疗给患者带来总体生存获益  
作者： 来源： 中国医学论坛报
    当地时间6月2日下午，针对两项关于阿法替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的大型Ⅲ期临床试验（LUX-Lung3和LUX-Lung6）数据的汇总分析，揭晓了关于患者OS的最新结果。
    该汇总分析纳入以上两项研究中631例伴有表皮生长因子受体（EGFR）常见突变（Del19/L858R）的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者（355例伴Del19突变，276例伴L858R突变），其中419例接受阿法替尼作为一线治疗，212例接受标准化疗方案。经过中位36.5个月随访，阿法替尼组相比接受标准化疗组能使患者OS显著改善（中位生存时间27.3个月对24.3个月，HR=0.81，95%CI0.66~0.99，P=0.037），即患者死亡风险降低19%；而在伴有EGFR Del19突变患者中，风险比（HR）=0.59，即死亡风险降幅达41%。这是第一项显示EGFR突变基因型指导靶向治疗改善了患者生存的分析结果。
    LUX-Lung3研究是在全球345例进展期NSCLC患者中对比阿法替尼与标准治疗（顺铂/培美曲塞）；而由我国广东省人民医院吴一龙教授领导的LUX-Lung6研究则是在364例亚洲患者中对比阿法替尼与标准治疗（顺铂/吉西他滨）。2012年的主要终点分析结果显示，在EGFR突变阳性及常见突变类型（Del19/L858R）患者中，阿法替尼较化疗改善了无进展生存（PFS）。
    ASCO2014年会上揭晓的另一项阿法替尼用于肺癌患者的Ⅲ期临床试验（LUX-Lung5）也达到了主要终点PFS，即之前从EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和阿法替尼能获益、在阿法替尼单药治疗后肿瘤进展的患者中，继续联合紫杉醇化疗，与停用阿法替尼、仅化疗相比，患者仍能获益（肿瘤生长延缓5.6个月对2.8个月），即疾病进展风险降低40%。在阿法替尼联合化疗患者中最常见不良事件是腹泻（通常与EGFR抑制相关）、脱发和虚弱（通常与化疗相关）。（王娣整理）［0520401
【传说】徐国(781276910) 2014-6-13 23:34:56
每位患者都是无价的珍珠  
DavidA.Karnofsky纪念奖获得者HerbertM.Pinedo  
作者： 来源： 中国医学论坛报 字数： 2359
    在5月31日的开幕式上，ASCO颁出两个最具分量的奖项：“戴维?卡尔诺夫斯基（David A.Karnofsky）纪念奖”和“人道主义奖”，而ASCO“黄金年”（Golden Anniversary）也为两位获奖者增添了别样意义。
□本报记者王娣发自美国芝加哥
    David A.Karnofsky纪念奖是ASCO最高科学成就奖，以表彰在癌症研究及诊治领域作出杰出贡献的学者。今年，荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心（VUmc）名誉教授赫伯特?皮内多（Herbert.M.Pinedo）成为第45位获奖者。Pinedo教授致力于转化医学研究，曾荣获被誉为“癌症领域诺贝尔奖”的约瑟夫?斯泰纳（Jozef Steiner）奖（1995年）等诸多奖项，转化肿瘤学会在2007年设立Pinedo奖以表彰在转化或应用医学领域做出突出成就的学者。
    Pinedo教授作了题为《理解（understanding）》的获奖演说，他将阿姆斯特丹著名的瘦桥（skinny bridge）比作优秀的转化研究，即连接基础科学与临床实践的桥梁。如何将实验室成果于临床中验证、或在实验室解决临床问题，需要从分子水平理解细胞变化，研究患者体液、组织或积液，从多学科合作中取长补短，实现个体化医疗。Pinedo教授从肿瘤耐药、血管生成、表观遗传学、个体化治疗和肿瘤免疫治疗5方面，阐述了如何践行“转化”的艺术。他强调：“每位患者都是一颗无价的珍珠。”
肿瘤耐药
    上世纪90年代，研究发现，人多重耐药基因（MDR1）产物P-糖蛋白（P-gp）将抗癌药排出细胞，降低细胞内药物浓度，导致耐药，其抑制剂则有望扭转多重耐药。Pinedo教授以苄普地尔（P-gp抑制剂）为研究对象开展了临床试验。一例男性ⅢC期结肠癌患者经左侧结肠切除、辅助化疗，出现主动脉旁及锁骨上淋巴结转移；入组后接受长春新碱和苄普地尔联合治疗，疾病完全缓解。RNA酶保护试验（RPA）显示肿瘤组织MDR1阳性，符合预期，但免疫组化显示肿瘤细胞无P-gp表达，而瘤灶周围巨噬细胞呈阳性。8个月后，患者锁骨上淋巴结转移灶复发，Pinedo教授推测可能有两种不同的肿瘤细胞克隆，一种对长春新碱反应，另一种不反应。于是再次治疗只用长春新碱，不用苄普地尔，锁骨上淋巴结再次完全缓解，后续患者接受了放化疗和全结肠切除手术，21年后依旧健在。Pinedo教授说，这颗珍珠提示不能单纯依赖一种检测手段，应联合多种方法了解肿瘤分子机制。
    多柔比星亦常出现耐药，Pinedo教授通过体外实验发现，高浓度多柔比星在耐药肿瘤细胞外积聚，细胞内浓度很低，他设想通过提高局部药物浓度，升高局部温度增加细胞通透性来提高疗效，且在细胞实验中获得证实。基于此，他设计针对国际妇产科联盟（FIGO）分期为ⅢC期卵巢癌患者的OVHIPEC研究。从1个病例的实验室检测到临床研究，正如将颗颗珍珠串成项链，实现临床前研究到临床试验的完美转化。
血管生成
    以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的抗血管生成药物广泛用于肿瘤治疗，但有些药物出血和（或）血栓不良反应风险较高。Pinedo教授的一例患者在化疗过程中血清VEGF浓度与血小板水平同步变化，随即陆续发现抗VEGF治疗影响多种凝血因子水平。
    一例肉瘤患者接受VEGF受体抑制剂semax anib治疗后，肿瘤内部形成液化灶，穿刺化验显示，积液中VEGF浓度及人凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）浓度均显著高于血浆浓度，由于VEGF导致血管通透性增高，液化灶犹如“炸弹”，可能导致出凝血障碍。
    这揭示了抗VEGF药物导致出血和（或）血栓的原因，也显示肿瘤、血管生成与凝血系统之间的关系。
表观遗传学
    DNA甲基化与癌症发生相关。早在1983年，Pinedo教授就开始了针对DNA甲基化的Ⅰ期临床研究。目前，他致力于研究利用纳米技术检测超甲基化的手段，患者吞服一种电子胶囊，收集和检测消化道内液体中甲基化的DNA水平，分析后将信号发送至移动客户端，提醒受试者是否存在消化道及“沿途”器官肿瘤高发风险，是否应接受深入检查，此技术有望用于肿瘤早期筛查。
个体化治疗
    一例雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者，经新辅助化疗、保乳切除术，继以放疗和阿那曲唑治疗，6年后发生左肺转移，肺内肿瘤病理检测ER阳性，但阿那曲唑已耐药。为探究耐药机制，Pinedo教授对肿瘤组织裂解液行激酶分析，寻找ER磷酸化的激活旁路，在排除AKT和Raf/MEK/ERK等通路后，最终锁定mTOR为其耐药关键通路，给予mTOR抑制剂后疾病缓解。对无法接受重复活检的患者，Pinedo教授采用核素标记的c-MET抗体，结合免疫正电子发射体层摄影（PET）确定肿瘤内c-MET表达状况，指导用药。肺癌患者给予碳11标记的厄洛替尼，PET检测发现敏感患者瘤灶内药物阳性，耐药患者阴性，该方法有助于预测药物敏感或耐药。
免疫治疗
    对一例多发转移黑色素瘤患者，Pinedo教授将手术取出的多个转移灶制成自体疫苗（AV），接种后激发自体免疫，患者生存5年之久。他设计了Ⅱ期临床研究，使用自体肿瘤疫苗[AV＋卡介苗（BCG）]，在Ⅲ-Ⅳ期黑色素瘤和结直肠癌患者中取得较好疗效。
    他认为下一步寻找更多的肿瘤特异抗原很重要。
    演讲结束时，Pinedo教授说，今年3月他接到ASCO电话得知自己获得David A.Karnofsky纪念奖，而就在同一星期，他的女儿被诊断罹患卵巢癌。“生活就是这样悲喜交集，我的职业生涯里有很多无价的珍珠，而这一颗属于我自己，我只想告诉各位，它可能发生在我们每个人中间……”

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