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作者：Tony
以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法，已成为肿瘤治疗的重要组成部分。
当前，已经涌现出了针对CTLA-4、PD-1/PD-L1等靶点的ICIs，这些疗法会通过重新激活对抗肿瘤的免疫细胞，进而帮助杀灭肿瘤细胞[1]。
然而，尽管免疫疗法已经在多种肿瘤类型中发挥出突破性的抗肿瘤作用，但仍有许多肿瘤患者对免疫疗法反应有限，或者容易产生耐药性。因此，免疫疗法与其他策略组合的联合疗法成为了一种更有潜力的抗肿瘤方式。
而这一次，科学界给免疫疗法找来了一个“出乎意料”的帮手——JAK抑制剂！
先来了解一下“JAK抑制剂”
JAK是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，JAK分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。其中，JAK1与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关，JAK3则与多种自身免疫疾病有关。
这意味着，JAK与多种疾病密切相关，也提示了JAK作为药物靶点的广阔前景。
从2011年全球首款JAK抑制剂芦可替尼获 FDA 批准上市，目前在全球范围内已经有10余款JAK抑制剂获批，并成功完成了两代JAK抑制剂迭代，在自身免疫性疾病等领域孕育出多款“重磅炸弹”，如第一代有芦可替尼、托法替尼等，第二代有乌帕替尼、阿布昔替尼等。
尤其是JAK1抑制剂，作用于细胞信号通路下游，具备广谱作用，在疾病领域的覆盖更为全面，不仅包括各类自免疾病，如风湿自免（类风湿关节炎、强直性脊柱炎等）、皮肤自免（银屑病、特应性皮炎等）和胃肠自免（溃疡性结肠炎、克罗恩病），还可拓展至传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症，以及部分肿瘤。
JAK1抑制剂对比生物制剂在疾病领域的部分布局情况[2]
从第一代到第二代，目前JAK抑制剂不仅在自身免疫性疾病领域展示了无可比拟的优势，更是在肿瘤领域崭露头角。而最新发表在《科学》的两篇研究论文显示，JAK抑制剂还能增强免疫治疗的疗效！
JAK抑制剂大幅增强PD-1抑制剂治疗肺癌和淋巴瘤的效果
研究显示，免疫疗法+JAK抑制剂能带来更显著的抗癌效果，尤其是增加抗肿瘤T细胞、自然杀伤（NK）细胞的数量，逆转T细胞的耗竭状态，重新激活ICIs的免疫增强作用。
在针对非小细胞肺癌开展的研究中，研究团队选择在免疫治疗7天后再使用JAK1抑制剂伊西替尼，显示出极佳的疗效。后续机制探索发现，序贯使用JAK1抑制剂可以通过阻断持续激活的Ⅰ型干扰素（IFN-I）信号，减少CD8+ T细胞（一种T细胞）向耗竭和终末状态分化，并改善细胞可塑性，从而使CD8+ T细胞更好地响应免疫治疗。
研究结果显示，与单独接受免疫疗法的非小细胞肺癌患者相比，接受联合疗法的非小细胞肺癌患者客观缓解率（ORR）高达67%，患者中位无进展生存期（mPFS）长达23.8个月，是现有免疫一线治疗水平的2-3倍[3]。
在一项临床I期研究中，研究团队招募了19名对免疫治疗无反应或耐药的霍奇金淋巴瘤患者，他们给患者使用了芦可替尼与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）的联合疗法，患者在每个治疗周期开始时先使用芦可替尼，8天后再接受纳武利尤单抗治疗。
在疗效评估中，有6名患者展现出了完全代谢反应（CMR），4名患者表现出部分缓解，总体反应率为53%。在联合疗法2年后，患者总体生存率（OS）达到87%，而过往报道显示，单独使用免疫疗法的总体生存率只有23.8%。此外，联合疗法治疗2年后，患者的无进展生存率达到46%，近一半患者检测不到癌症进展标志了[4]。
这些结果都提示，如果能把握好用药时机，并精准选出最具免疫刺激性的药物，JAK抑制剂绝对有希望成为免疫治疗的“强援”。
不过免疫系统还是很复杂的，也不能只顾着挽救耗竭T细胞，而忽略了抑制JAK-STAT通路对抗肿瘤免疫的潜在不利影响，此外，不同JAK抑制剂的靶点选择性是否会影响协同增效，都还需要未来进一步的研究探索去证明。
JAK抑制剂还能缓解靶向治疗引起的“皮疹”
近年来，随着靶向治疗的发展，EGFR-TKI已广泛用于治疗非小细胞肺癌等多种癌症。不过，作为一把“双刃剑”，用药后可能出现的皮疹等不良反应也一直是困扰患者的问题之一。
皮疹的发生不仅严重影响患者的生活质量，还可能迫使EGFR-TKI治疗剂量的下调甚至中断，影响抗肿瘤治疗的效果。而且，目前针对EGFR-TKI导致的皮疹尚无理想的治疗方案。
近日，发表于Science Translational Medicine的研究发现，局部涂抹JAK抑制剂表现出很好的缓解皮疹的效果[5]。
基于构建EGFR-TKI诱导的大鼠皮疹模型，研究团队在皮疹发生的临界点对大鼠皮肤组织进行相关分析，发现大量炎症相关通路的显著富集，其中包括JAK-STAT信号通路。进一步的分析显示大鼠皮肤的屏障功能在该时间点仍保持完好，因此，先于皮肤屏障损伤发生的炎症反应是皮疹的早期病理变化。在进一步的机制分析中，发现通过JAK-STAT信号通路招募活化单核细胞，最终招募更多的免疫细胞扩大了炎症级联反应。
研究团队发现通过JAK抑制剂阻断JAK-STAT信号通路，能够抑制免疫细胞的招募进而缓解皮疹。局部涂抹JAK抑制剂对于EGFR-TKI诱导的大鼠皮疹无论预防还是治疗均有很好的缓解效果，对于表皮敲除EGFR小鼠的皮肤异常也有一定的改善作用。此外，在一项初期的临床试验中，11例皮疹患者接受了迪高替尼软膏治疗，其中10例患者的皮疹严重程度改善了至少1级。
该研究为患者应对EGFR抑制或缺失所导致的皮肤问题，提供了更多临床选择。
小结
有道是“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。
主业是抑制免疫细胞异常激活，用于治疗某些免疫相关性疾病的“JAK抑制剂”，都来给免疫治疗增效了，而且目前来看效果还挺不错！那么，在抗肿瘤治疗领域，我们期待联合治疗策略更大的“奇迹”，也并不是虚幻。
随着科研的深入和技术的进步，我们有理由相信，未来还将不断出现更优秀的抗击肿瘤“新武器”，为更多患者带来“新希望”！
参考文献 [1] 牛志成,王雷,汪治宇.免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识[J].河北医科大学学报, 2021, 42(3):7.DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2021.03.001. [2]《20230510-医疗健康行业创新药前沿专题JAK1抑制剂子行业报告：JAK1抑制剂迭代上市，立足自免蓝海市场》，中信证券 [3] Mathew D, Marmarelis M E, Foley C, et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients[J]. Science, 384(6702): eadf1329. [4] Zak J, Pratumchai I, Marro B S, et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma[J]. Science, 384(6702): eade8520.
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