三代肺癌靶向药，耐药机制各不同，患者如何治疗？

作者：seacat

ALK融合（重排）被称为钻石突变，是因为靶向治疗效果非常好，患者生存期很长。最近报告的CROWN研究的最新数据显示第三代ALK靶向药洛拉替尼一线治疗（初治）ALK融合晚期非小细胞肺癌的5年无进展生存率达60%，意味着超过一半的患者吃着一种药就能把癌症控制超过5年。

然而靶向药就会耐药，即使洛拉替尼也会耐药，那么不同的靶向药继发性耐药机制有什么不同？一线、二线治疗的耐药机制是否有不同？耐药后应该怎么治疗？

继发性耐药机制分两大类

继发性耐药一般指用药3个月以上出现的耐药，ALK靶向药的继发性耐药机制可分为以下两大类：

1、ALK依赖的耐药机制

ALK依赖的耐药机制也就是常说的在靶或靶内突变，一般是ALK 酪氨酸激酶结构域中的二次突变，这些耐药突变导致激酶结构域发生结构变化，干扰了药物的结合。除了ALK二次突变，也有少数是ALK扩增，这是克唑替尼的继发性耐药机制。

下面为已知的ALK耐药突变，值得注意的是同一个ALK突变不是所有ALK靶向药都耐药，这就让ALK靶向药的序贯治疗成为可能，即用一个ALK靶向药克制另一个ALK靶向药的耐药突变。

图一 ALK耐药突变，S代表药物敏感，R代表耐药，有些突变在不同研究中既有S也有R，代表存在不确定性

Crizotinib 克唑替尼  Certinib塞瑞替尼  Ensartnib恩沙替尼 Alectinib阿来替尼

Brigatinib布格替尼 Lorlatinib洛拉替尼

ALK二次突变既有单个突变也存在双突变，这种常见于接受过多种ALK靶向药治疗的患者，一些会增加治疗难度，Geeta G. Sharma 团队报道了一例 ALK 阳性 非小细胞肺癌病例，在布格替尼治疗后出现了ALK双突变 L1196M/G1202R。虽然洛拉替尼对 G1202R单突变有效，但是该患者的 L1196M/G1202R 双突变使洛拉替尼无效，进一步限制了治疗选择。

当然ALK双突变也并不都增加治疗难度，如一例ALK阳性患者先后接受克唑替尼和洛拉替尼治疗后耐药，检出C1156Y /L1198F双突变，C1156Y单突变对克唑替尼耐药，L1198F单突变对洛拉替尼耐药。L1198F 突变通过空间干扰药物结合而对洛拉替尼产生耐药性，但是L1198F 突变增强了与克唑替尼的结合，使C1156Y突变对克唑替尼重新敏感。患者再次接受克唑替尼治疗，成功治疗癌症相关症状和肝功能衰竭。

以下为一些ALK双突变和可能有效的靶向药：

图二 左侧为先前接受过的靶向药物，中间为耐药双突变，右侧为可能有效的靶向药物

Crizotinib 克唑替尼  Certinib塞瑞替尼 Alectinib阿来替尼 Brigatinib布格替尼 Lorlatinib洛拉替尼

2、ALK非依赖的耐药机制

ALK非依赖的耐药机制意味着驱动肿瘤发展的不再是ALK基因而是其他因素。常见的非ALK依赖耐药机制为旁路激活，即其他致癌基因发生改变。包括EGFR突变、KIT扩增、IGF-1R-IRS-1通路激活、MAPK 突变 、MET扩增、BRAF V600E突变、RET融合、NRG1融合以及转录共调节因子YAP的激活等。

较少见的非ALK依赖耐药机制则为病理类型转化，就是肿瘤细胞的性质改变了，常见如腺癌转化为鳞癌或小细胞肺癌，少见的是上皮-间质转化（EMT），这类型连细胞种类都变了。

图三 ALK靶向药耐药机制，左边是ALK依赖耐药机制，根据特定ALK突变选择相应靶向药，中间是旁路激活则需要多靶点或联合不同靶点的靶向药，右边是EMT和小细胞肺癌转化，需要化疗

不同治疗顺序下，主导耐药机制存在差异

1、克唑替尼-二代药-三代药序贯治疗

克唑替尼是最早获批的一代ALK靶向药，因此过往的靶向药治疗顺序通常是一线克唑替尼，耐药之后换二代的靶向药，如塞瑞替尼、阿来替尼等。基于这种克唑替尼+二代药的治疗顺序，研究发现，一线克唑替尼耐药后只有20%的耐药原因是ALK二次突变，而且这些二次突变中只有约10%为二代ALK靶向药耐药的G1202R突变。虽然80%为耐药机制不明，但好在这里面多数是因为克唑替尼对ALK融合抑制不足，尤其是脑部转移抑制不足，因此克唑替尼一线治疗耐药后，一般不用再次检测基因，直接换二代药疗效也不错。

二代药二线治疗耐药后主导的耐药机制就不一样了，50%为ALK二次突变，其中30%-53%为二代药耐药的G1202R突变，约20%为ALK双突变，另外还有约8%为旁路激活。三代的洛拉替尼刚出来的时候一般作为后线药物使用，就是一代、二代药都耐药后才使用，后线洛拉替尼耐药机制与二代药二线治疗也不同，会有更高比例的ALK双突变。有研究显示洛拉替尼后线治疗耐药48%的患者存在多个ALK突变，最常见的ALK双突变是G1202R/L1196M和 D1203N/1171N。二代药二线治疗耐药后则只有23%的患者存在多个ALK突变。

图四 上克唑替尼一线治疗耐药机制，下二代药二线治疗耐药机制

2、二代药/三代药一线治疗

近年来二代阿来替尼已经成为ALK融合一线主要治疗药物，而最近CROWN研究洛拉替尼无进展生存期超5年也促使洛拉替尼更多应用于一线治疗。二代药/三代药用于一线治疗，其主导的耐药机制也会与二线治疗存在差异，这种现象跟EGFR靶向药奥希替尼类似。

III期 的ALTA-1L研究显示，布格替尼一线治疗耐药后二次ALK突变极少，90例患者仅2例检出。

一线阿来替尼治疗耐药后，25%为ALK依赖耐药机制，其中绝大多数为ALK二次突变，1例为ALK扩增。旁路激活比例比二线治疗明显增加，在总体患者中21%为MET改变，10%为NF2突变。

在洛拉替尼一线治疗的CRWON研究中，洛拉替尼组35% 的耐药患者检测到MAPK、PI3K和RTK通路异常，但未检测到ALK二次突变，而克唑替尼组10% 的耐药患者检测到ALK二次突变，13% 的患者检测到MAPK、PI3K和RTK通路异常。

从上述研究数据看，疗效更强的二代、三代药一线治疗耐药后，肿瘤更倾向于不再依赖ALK基因，这种现象与三代EGFR靶向药奥希替尼用于一线治疗相似。

图片来源：摄图网

耐药后治疗的挑战

传统的克唑替尼-二代药-三代药序贯治疗方案，因不同代ALK靶向药耐药ALK二次突变不完全一样，可以利用不同药物互相克制耐药突变，甚至药物可以循环使用，比如后线三代的洛拉替尼耐药后还有机会再用一代的克唑替尼。

随着二代、三代药进入一线治疗，耐药后ALK二次突变比例大大降低，人们不禁担心这些新药虽然一线治疗的无进展生存期远超克唑替尼，但会不会因耐药后无药可用导致总生存期缩短呢？

从目前的研究数据看，对于上述问题不用过于担忧，新一代药物用于一线治疗，虽然耐药后能用ALK靶向药的比例降低，但总生存期起码是不会劣于克唑替尼一线治疗，比如阿来替尼一线治疗全球研究ALEX，耐药后阿来替尼组用靶向药的比例较克唑替尼组要低（38.1%vs 53.5%），但OS仍然是阿来替尼占优。

而在阿来替尼组一线治疗的日本研究J-ALEX中，阿来替尼组耐药后用靶向药的比例也比克唑替尼组要低（25.2% vs 82.7%），但阿来替尼组后续靶向治疗疗效反而高于克唑替尼组（无效停药比例：38.8% vs 76.9%），虽然两组总生存期没有明显差异。J-ALEX研究也提示，后续使用ALK靶向药可以提高克唑替尼组的OS。

再看最近大热的洛拉替尼，一线治疗CROWN研究，耐药后洛拉替尼组接受靶向治疗的比例也低于克唑替尼组（63.6% vs 93.2%），但洛拉替尼组的后续治疗的无进展生存期（PF S2）却长于克唑替尼组(中位PFS2：未达到vs 39.6个月)，洛拉替尼治疗组患者的 3 年 PFS2 率为 74%，而克唑替尼组为 51.7%。这些数据提示，即使洛拉替尼组后续使用靶向治疗的比例较低，但PFS2仍然较长，这也将转化为总生存期（OS）更大的获益。

在 33 例洛拉替尼治疗后进展患者中，12 例接受了阿来替尼治疗，9 例接受了其他 ALK 靶向药（非阿来替尼），12 例接受了化疗 ± 抗血管生成药物或免疫疗法。洛拉替尼治疗后进展的第一种治疗中，ALK 靶向治疗（28.6%（95% CI：11.3–52.2））的客观缓解率 (ORR) 高于化疗（16.7%（95% CI：2.1–48.4））。提示虽然洛拉替尼一线治疗耐药后没有患者检出ALK二次突变，但直接用ALK靶向药有28.6%的客观缓解率，即使偏低仍高于化疗。不过后续治疗用ALK靶向药和化疗哪个PFS更长目前没有数据，哪一种治疗更好就无从知晓。

总结

ALK靶向药耐药机制可分为ALK依赖的耐药机制（主要为ALK突变）和ALK非依赖耐药机制。传统的克唑替尼-二代药-三代药序贯治疗会累积比较多的ALK突变，耐药机制偏向ALK依赖，可多线使用ALK靶向药。

二代/三代ALK靶向药一线治疗的无进展生存期远超克唑替尼，但耐药机制更偏向ALK非依赖，但这不代表患者耐药后缺乏有效治疗，患者耐药后直接用ALK靶向药虽然缓解率较低，但仍高于化疗，而且PFS2和OS仍然较传统的序贯治疗有改善。未来应考虑耐药后二次基因检测，针对旁路激活联合相应靶点靶向药进一步提高后续靶向药的疗效。

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     https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9069

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