登上《Cancer Cell》，改写一线治疗，A+T方案到底有多强？

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随着靶向治疗的不断发展，携带有EGFR突变的肺癌患者选用EGFR-TKI作为一线治疗已成为不争的事实，然而耐药问题却是摆在靶向药使用者面前一道无法逾越的鸿沟。一味将希望寄托于四代药显然是不现实的，探索其他出路，让已有的药物发挥其最大价值也是目前主流的研究方向。

而联合用药也许就能实现1+1＞2的目的，两药的互相作用可能会激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。贝伐珠单抗（阿瓦斯汀，Avastin，简称A）联合厄洛替尼（特罗凯，Tarceva，简称T）的“A+T”方案就是其中的一种联合用药方案。

A+T方案最早由日本学者提出，并通过一项前瞻性随机对照II期临床研究（JO25567研究）证实该方案相较于厄洛替尼单药可以提高患者的PFS，延长耐药时间，从此A+T方案正式登上历史舞台。

为进一步证实A+T方案的可行性，吴一龙教授和周清教授团队在我国开启了ARTEMIS-CTONG1509研究，该研究是一项全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究，旨在比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性。

经过6年的苦心研究，我们得到了A+T方案可降低45%恶化风险，减少52%脑进展，并对21外显子L858R点突变患者同样有效的喜人成绩。也因此，ARTEMIS-CTONG1509的研究结果于当地时间2021年8月12日正式发表在《细胞·癌症》（Cancer Cell）杂志（影响因子31.74分）上，成为该杂志首次发表的Ⅲ期临床研究相关文章。

A+T方案有哪些优势？

相比单药疗效更优

在311名受试者中，共有154名被纳入A+T组，157名被纳入厄洛替尼单药组，他们分别接受150mg qd的厄洛替尼+15mg/kg q3w的贝伐珠单抗或是150mg qd的厄洛替尼治疗。结果显示：A+T组的无进展生存期（PFS）为 17.9 个月（95% 置信区间 [CI]，15.2-19.9），厄洛替尼单药组无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 [HR] = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。这意味着A+T的联合方案可使疾病进展风险降低了45%。但遗憾的是，在OS方面，A+T的联合用药并未有所突破，但目前仍有近半数患者在继续研究，OS上的突破值得我们继续期盼。

安全性可控

A+T的联合方案毒性可管理、可耐受，且未发现新的安全性信号。大于等于3 级治疗相关不良事件分别发生在 86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。生物标志物探索性分析显示，A+T组与厄洛替尼单药组患者基线突变谱相似，在进展时都出现了包括EGFR T790M、致癌基因的融合、扩增、MAPK/PI3K通路以及细胞周期通路的基因变异，但两组间的获得性耐药谱略有不同，EGFR T790M突变在联合治疗组的发生率略低于单药组，由于样本量受限未达到统计学差异。在A+T组，52%的患者存在未知的耐药机制，而单药组中这一比例为36%。EGFR突变的动态变化在两组中表现出相似的模式。

治疗脑转有奇效

用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008），也就是说联合用药可减少52%的脑转移风险，相比于单药厄洛替尼而言这是一个不小的提高。

19、21突变均有效

在过往的研究中，大部分药品在19突变的效果要优于21突变，，而贝伐单抗加厄洛替尼不仅延续了厄洛替尼单药对于19外显子缺失突变的治疗效果，还在21外显子L858R点突变上完成了疗效的反超，PFS达到了惊人的19.5个月，可以说是L858R突变患者非常值得选择的一种治疗方式。

19外显子缺失突变患者PFS曲线

21外显子L858R点突变患者PFS曲线

一线治疗新模式

贝伐珠单抗加厄洛替尼的A+T方案可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，尤其是对于基线中枢神经系统（CNS）转移或携带21外显子L858R点突变的患者。

值得一提的是，在EGFR-TKI治疗过程中，无论是否联合贝伐单抗，EGFR突变的分子动力学变化均不会改变。这表示A+T的耐药模式与单药厄洛替尼几乎无异，超过50%的患者在耐药后还可使用三代药物作为后续的治疗。

更好的治疗效果，更全面的治疗范围，加之不会对后续治疗产生影响，A+T的方案对比厄洛替尼单药无疑是有全面优势的，因此我们非常有必要将其作为一线治疗的考量。

目前ARTEMIS-CTONG1509研究成果已经被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版），而A+T方案也已经成为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线选择之一，尤其是对于基线中枢神经系统（CNS）转移或携带21外显子L858R点突变的患者。

相信，未来A+T的治疗方式将为更多患者带来治疗上的新收获。同时，有了A+T这一好的开头，VEGF 和 EGFR的双重抑制组合可能会有更多新搭档为我们带来惊喜！