靶向药副作用皮疹的发生机制（五）
本帖最后由 青菜567 于 2023-12-15 16:58 编辑2.7皮脂腺
EGFRIs的应用会对皮脂腺的增生和分泌造成影响，从而进一步影响皮脂的排泄，导致了炎性反应的发生【45】。EGFRIs相关皮疹的发生就可能与此有关。EGFRIs相关皮疹通常发生于颜面部等皮脂腺分布较多的部位【46】。Nakahara等【47】对8例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的NSCLC患者分别进行了治疗前后面部，胸部和背部的皮脂水平检测，并评估了每个区域皮疹的发展，分析了皮脂水平与皮疹发生之间的相关性。研究发现，在接受EGFRIs治疗后出现皮疹的患者往往比没有出现皮疹的患者具有更高的基线皮脂水平。当出现皮疹时患者的皮脂水平显著升高，皮脂量的改变越明显，发生皮疹的可能也就越大。提示EGFRIs相关皮疹的发生可能与皮脂腺及其皮脂分泌有关。
AshidaA等【14】对2例接受EGFRIs治疗患者的皮脂腺进行了活检。皮脂腺通常含有未分化细胞的外周层，其内具有很少的脂滴；然而，在接受EGFRIs治疗的患者皮脂腺外周层中发现了大量脂质积聚的皮脂细胞。表明EGFRIs可以促进皮脂腺分化。Dahlhoff等【48】通过Dsk5小鼠评估了EGFR对皮脂腺的作用，Dsk5小鼠是EGFR以配体非依赖性方式激活的突变系。与对照组相比，Dsk5小鼠的皮脂腺增大，皮脂分泌水平增加，皮脂腺含有更多的细胞并显示出更强的增殖。提示EGFR对皮脂腺细胞的数量、大小和脂质分泌有重要的作用。
2.8皮肤屏障受损
EGFR通路激活后会使细胞间附着消失，迁移增多，从而促进肿瘤的侵袭和转移【49】。而应用EGFRIs后会导致侵袭减少，这与细胞骨架蛋白如f-肌动蛋白结合蛋白粘着斑蛋白和肌动蛋白结合蛋白ACTN1(肌动蛋白-a1)的表达降低有关【21】。即应用EGFRIs后会对细胞的迁移产生负面影响并促进细胞间的附着，阻碍细胞从基底层向外角质层进展时的正常偏移和成熟。BrodellLA等【50】也发现，在皮疹区域内的皮脂腺、汗腺、毛囊和血管的周围有着大量的淋巴细胞和中性粒细胞的浸润，而活化的中性粒细胞所释放出的蛋白酶会进一步导致组织的破坏，从而使表皮细胞相互间的黏附消失，基底层的角质细胞退化，基底膜被破坏。
此外，应用EGFRIs后会使皮肤屏障遭到破坏，无法抵御外来微生物的入侵，增加微生物感染风险【51】,还可以降低抗菌肽如HBD3和LL37等的表达，使患者的皮肤细菌感染易感性增加【20】。
2.9肠道菌群黄燕等【52】收集了53例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗3周后的EGFR突变NSCLC患者的粪便，基于16SrRNA技术进行了肠道菌群的检测，同时对患者的皮疹发生情况进行了随访。检测结果提示，在“属”水平上，接受EGFRIs治疗的NSCLC患者肠道菌群中乳杆菌属、拟杆菌属和双歧杆菌属所占比例明显减小。其中，发生皮疹的患者肠道菌群a-多样性较未发生皮疹的患者更丰富，且二者之间存在差异性物种。发生皮疹的患者肠道菌群中双歧杆菌属的丰度更高，而未发生皮疹的患者肠道菌群中乳酸杆菌属丰度更高。皮疹的严重程度与患者肠道菌群多样性之间的关系并不明显。
姚逸尘等【53】对38例接受西妥昔单抗治疗的晚期结直肠癌患者进行了基于16SrRNA的肠道菌群检测，并依据皮疹发生与否进行了菌群分析。结果显示，在入组的38例患者中，皮疹的发生率可达78.9%,且皮疹患者的肠道菌群较未发生皮疹的菌群多样性丰富，二者在菌群结构上存在一定的差异。在“门”水平上，皮疹患者的菌群中厚壁菌门的数目和拟杆菌门的数目有所增加，无皮疹的患者则是变形菌门的数目增加。在“属”这一水平上，皮疹患者的拟杆菌属丰度上升，无皮疹组患者肠杆菌属、巨球菌属和嗜血杆菌属等菌属丰度上升。
3. 小结
EGFRIs的应用极大地延长了患者的生存期，减少了患者的住院时间，但EGFRIs相关皮疹也为患者带来了许多的困扰，使患者的生活质量下降，社交活动变得不便，甚至因此而停药导致EGFRIs的治疗效果大打折扣。因此，充分的认识EGFRIs相关皮疹的发生发展原因，有助于更精确的指导临床用药，对新一代更优选药物的开发同时具有重要参考价值。【54】
参考文献：【14】AshidaA,OgawaE,UharaH,et al.Inhibition ofepidermalgrowthfactorreceptor inducestumor necrosis factor-a via activation of peroxisome proliferator-activated receptor-y andnuclear factor-kB in sebocytes:A possible pathogenesis of papulopustular rash.J DermatolSci,2016,82(1):53-56.【20】Lichtenberger BM,Gerber PA,Holcmann M,et al.Epidermal EGFR controls cutaneoushost defense and prevents inflammation.Sci Transl Med,2013,5(199):199ral11.【21】Woodworth CD,Michael E,Marker D,et al.Inhibition of the epidermal growth factor receptorincreasesexpressionofgenesthat stimulateinflammation,apoptosis,andcellattachment.Mol Cancer Ther,2005,4(4):650-658.【45】ZouboulisCC.Epidermalgrowthfactorreceptorandthe sebaceous gland.ExpDermatol,2013,22(11):695-696.【46】BradenRL,Anadkat MJ.EGFR inhibitor-induced skin reactions:differentiating acneiform rash from superimposed bacterial infections.Support Care Cancer,2016,24(9):3943-3950. 【47】Nakahara T,MoroiY,TakayamaK,et al.Changes in sebum levels and the development of acneiform rash in patients with non-small cell lung cancer after treatment with EGFRinhibitors.Onco Targets Ther,2015,8:259-263.【48】DahlhoffM,de Angelis MH,WolfE,et al.Ligand-independent epidermal growth factor receptorhyperactivationincreasessebaceousglandsizeandsebumsecretioninmice.ExpDermatol,2013,22(10):667-669.【49】MimeaultM,Bonenfant D.Batra SK.New advances on the functions of epidermal growth factorreceptorandceramidesinskincelldifferentiation,disordersandcancers.SkinPharmacol Physiol,2004,17(4):153-166.【50】BrodellLA,HepperD,LindA,et al.Histopathology ofacneiform eruptions inpatients treatedwithepidermalgrowthfactorreceptorinhibitors.JCutanPathol,2013,40(10):865-870.【51】EilersREJr.GandhiM,PatelJD,etal.Dermatologicinfectionsincancerpatientstreatedwithepidermalgrowthfactorreceptorinhibitortherapy.JNatlCancerInst.2010.102(1):47-53.【52】黄燕 .肠道菌群与非小细胞肺癌接受EGFR-TKIs治疗后发生皮疹的相关性研究.厦门：厦门大学，2019.【53】姚逸尘 .肠道菌群与西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌所致皮疹相关性研究. 福州：福建医科大学，2019.【54】张静怡. “止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨.北京中医药大学,2022.
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