免疫治疗疗效预测因子大盘点
关键词：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、PD-1/PD-L1、TMB、基因突变、TLI、STK11近年来，以PD-1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂，在肺癌领域取得了巨大的成就，显著改善了中晚期肺癌患者的客观应答率、无进展生存期和总生存期。然而，许多肺癌患者即使联合了化疗，依然对ICI没有反应。此外，ICI通常治疗费用昂贵，同时伴随着许多未知的不良反应风险，因此，识别ICI的获益人群至关重要。越来越多的临床研究证实，某些生物标志物可以预测免疫检查点抑制剂的临床反应，今天，我们来一起盘点一下目前已知和前沿的免疫治疗疗效预测因子。
PD-L1表达
对于PD-L1表达，大家应该并不陌生，它是通过肿瘤组织的免疫组化分析来评估的，不同的免疫检查点抑制剂，使用的检测抗体、临界值是不同的。更令人惊喜的是，不同癌种或采用不同的联合疗法，可以忽略PD-L1表达的状态。
K药的临床研究中发现，大约有三分之一的晚期非小细胞肺癌患者PD-L1 TPS小于1%（阴性），28%至31%的患者PD-L1 TPS:1%-49%(低表达)，10%-32%的患者PD-L1 TPS大于等于50%（高表达）。我们熟悉的K药临床试验KEYNOTE-024是基于KEYNOTE-001和KEYNOTE-010，纳入了PD-L1高表达（TPS>50%），临床结果显示高表达的患者接受K药单独治疗的患者PFS、OS较化疗组显著改善。
然而，在早期的临床研究中，也揭示了PD-L1低表达或阴性患者对ICI的反应，因此，高PD-L1表达临界值可能会排除一些可能从一线ICI单药治疗中获益的患者。
于是，在接下来的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407临床评估了K药联合化疗在非小细胞肺癌中的疗效，两项研究都表明无论PD-L1表达状态，接受K药联合化疗的患者中观察到了PFS、OS改善。另一项三期的IMpower150中联合了化疗和贝伐单抗，同样在PD-L1阴性患者中观察到了益处。
在CheckMate227中，研究结果显示PD-1+CTLA-4的OS改善无关PD-L1表达。有趣的是，在PACIFIC试验评估I药用于III期非小细胞肺癌的巩固治疗时，PD-L1 TPS低于1%的患者分析显示，I药的加入不仅没有OS改善，甚至有差于安慰剂的趋势（也有可能与基线特征有关）。
由此可见，PD-L1可能是肺癌ICI反应有用但不完美的预测因子，几项试验也表明，即使在PD-L1低表达或阴性患者中，单独或联合使用也有益处。PD-L1表达的预测价值，在联合治疗中，存在不确定性。同时，PD-L1表达由于肿瘤的异质性存在不稳定性，不同抗体和评分也导致结果常常不一致，例如SP142抗体检测，其灵敏度较低。
TMB、bTMB
TMB，可以看作潜在新抗原数量的估计值，但它并不是T细胞靶点的直接计数，因此，它只能间接的反应肿瘤患者的ICI响应情况。
肺癌患者中长期吸烟的患者，由于长期暴露于烟草致癌物质导致高水平的体细胞突变，其TMB相对较高。由于肺癌特异性肽MHC I类复合物水平较高，也使得肺癌相对于其它癌种具有更高的免疫原性和ICI响应。
在以往的K药和O药的大量临床研究中，已经证实TMB是ICI有用的生物预测标志物，肿瘤的TMB与基于血液的TMB（bTMB）之间存在相关性, 但其与PD-L1表达没有关联，同样，TMB是单药ICI治疗较好的预测标志物，当采用联合治疗时（如联合化疗、CTLA-4），可能无法预测反应。DNA复制或修复基因的突变DNA复制或修复基因的突变最常发生在胃肠道恶性肿瘤中，其体细胞和种系突变在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中也被发现，并且与ICI反应的增加有关。
KEYNOTE-001试验指出，一些高TMB的患者肿瘤存在DNA复制或修复基因POLD1、POLE、MSH2、DNA-PK和RAD17突变，更有趣的是，其中一个患者从不吸烟，却有着队列中最高的TMB，因此，吸烟虽然与高TMB相关，但它并不是高TMB的唯一相关因素，肺癌DNA修复或复制基因突变与TMB、ICI反应的关系还需要进一步研究。
驱动基因突变以往的临床研究表明，最常见的驱动基因突变与较差的ICI临床反应相关，有时候甚至比化疗效果更差，典型的基因突变有“EGFR”、“ALK”，一方面是ICI可能对肿瘤遗传改变的患者不太有效，另一方面，这两个突变的患者多属于TMB低、无吸烟史的人群，他们的肿瘤原性较低。
但这种情况可能通过联合疗法发生改变，例如著名的Impower150，它评估了T药联合化疗和贝伐单抗在EGFR突变患者中的临床益处，其中贝伐单抗，克服了EGFR突变特定的耐药机制。
另一个被广泛关注的是STK11突变，一直以来也颇受争议，它似乎对ICI更具有抗性，该突变类型与低水平的CD3、CD8浸润相关，与STK11野生型相比，其免疫治疗的临床结果似乎与PD-L1、TPS、TMB无关，显示出较差的ORR和PFS。最近的一项研究表明，STK11不仅仅是免疫治疗单一的预测生物标记物，它可能有更多的预后作用，其与较差的抗肿瘤治疗效果和预后相关。
TLI
TME中免疫细胞群的类型和密度也可以作为肺癌患者对ICI反应的预后标志物和预测因子，它可能是目前发现的ICI最强预测因子。
LACE-Bio-II 研究结果显示，无论组织学类型或患者是否联合辅助化疗，肿瘤淋巴细胞浸润（TLI）的强度，都与肿瘤患者的OS和PFS高度相关，同时，大型荟萃分析中显示，TLI是转移性非小细胞肺癌中ICI反应预测因子，与其它免疫细胞群相比，CD8+T细胞肿瘤密度是对ICI反应的最强预测因子。
Teff细胞的活化
在一项atezolizumab对比多西他赛的三期试验中，研究者意外的发现，Teff细胞的活化也可以预测ICI的反应，更有趣的是，该试验评估了效应T细胞用于atezolizumab比PD-L1似乎更有效。
外周血中活化的CD4+和CD8+T细胞最新研究，外周血中活化的CD4+和CD8+T细胞与新辅助atezolizumab治疗后的病理反应相关，另一项NSCLC的Ⅱ期研究观察到ipilimumab新辅助治疗对CD4+ T细胞和CD8+ T细胞均有明显的CD28依赖性激活作用
ctDNA循环肿瘤DNA（ctDNA）可能来自坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体等，对ctDNA动态监测可以准确判定免疫治疗的疗效，并帮助鉴别假性进展。
CheckMate-159研究显示ctDNA清除可能是新辅助免疫治疗效果预测和监测复发的潜在预测因子 ,但临床ctDNA标准化的限制因素较多，如收集管类型、抗凝剂、采血过程、样本储存条件、离心速度等。
微生物组患者的微生物组可能成为ICI反应的一个有价值的预测因子，在CheckMate078和870临床中，患者粪便的样本分析表明，微生物组的多样性与患者的PFS改善呈正相关，肠道微生物中特定的细菌存在，可促局部和全身肿瘤免疫监测，提高ICI的治疗效果。
思考
[*]单一的免疫标志物并不能完全有效的预测ICI疗效，需要多元综合分析
[*]不同的预测标志物，在不同类型，不同联合方案下的应用不同
[*]寻求更简便低成本的生物标志物
[*]免疫治疗是抗肿瘤治疗飞跃式的进步，但还是有很多患者不仅治疗无效还要承担明显的副作用和高额的治疗费用，因此“识别可靠预测的生物标志物”是免疫治疗的重要挑战。
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