pi3k/akt/mtor通路药物再整理

pi3k/akt/mtor通路激活之于乳腺癌，既与雌激素、HER2并驾齐驱为其主驱动；又为内分泌药物、HER2药物、化疗药耐药之主因；无论如何强调皆不为过。

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$ M. L0 U4 l) [3 k1 B7 X2 i( \
4 H' R3 _, ]/ {' I5 ^
0 ^* r7 L3 O  _, h第一部分 PI3K/MTOR 双重抑制剂


# g2 s3 l- Y3 R# c7 Z一、Dactolisib (BEZ235)
. j" W, U6 l3 ~% v7 B
# ]+ U5 ?9 p% [$ `/ T( WDactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，抑制 p110α/γ/δ/β 和 mTOR(p70S6K) 的 IC50 分别为 4 nM /5 nM /7 nM /75 nM /6 nM。 在 3T3TopBP1-ER 细胞中抑制 ATR，IC50 为 21 nM，而对 Akt 和 PDK1 的抑制作用很弱。Dactolisib可诱导自噬并抑制HIV-1的复制。
( g5 i$ }& l* W: i2 K" g9 v& \
4 i, r* M3 p# w' a1、cas号：915019-65-7

2 \4 Q7 @6 |2 M- `& R. I& ~2、分子量：469.55
7 |! d  ]$ z% f/ Q. e3 y. }! L/ ^
3、用法用量：联药用时，每天一次，每次剂量不超过600毫克 （《Phase 1/1b dose escalation and expansion study of BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, in patients with advanced solid tumors including patients with advanced breast cancer》： The MTD of BEZ235 in combination with trastuzumab was 600 mg/day. ）
9 G6 c7 \7 X5 h
4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡




8 t1 v' Y  N8 K  T9 R二、PF-04691502 (PF4691502)
3 l7 {) \8 K5 a% I$ M9 ~
PF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM。

1、cas号：1013101-36-4
9 V3 z- Z2 n2 f4 _$ Q7 _  T
( N6 u" b9 `0 r6 K/ o4 v) ^" Z  _2、分子量：425.48

3、用法用量：每天一次，每次不超过8毫克。（《Phase I study of PF-04691502, a small-molecule, oral, dual inhibitor of PI3K and mTOR, in patients with advanced cancer》：Daily oral administration of PF-04691502 was tolerable at 8 mg orally once daily, with a safety profile similar to other PI3K/mTOR inhibitors.）

8 T. G! P2 f9 N! b( t% r4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
  }! z. s2 R- I" y7 u
! M. R9 @1 T# p9 Z, P7 Z
( M7 M7 y6 ?0 S( ^# W
4 f! \2 J  N% b7 d6 g6 V! F2 P/ Y
0 K' _7 m, N% m
) W, h# k$ `/ }" v& d$ U三、VS-5584 (SB2343)

VS-5584 (SB2343)是一种有效的，选择性，PI3K/mTOR双重抑制剂，抑制mTOR和PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为3.4 nM和2.6-21 nM。
1 q' P- z: r: n3 _0 D% f1 Z  _3 e# n
1、CAS号：1246560-33-7
- U6 E/ m. |: x9 c' E' `5 r; q$ p
2、分子量：354.41
% \' u! `  S3 Q8 f2 c% g$ M
; U8 y7 }# V/ g* G/ n0 ^: b3、用法用量：在临床试验 NCT02372227中，用法是Starting dose of VS-5584 will be 20mg taken once daily, 3x/week of each 21 day cycle. 每周吃三天，每天 一次，每次低剂量是20毫克，高剂量没有披露。
: Q6 ^9 A6 f& i& G5 j* Q在VS-5584联合吉非替尼的小鼠动物试验里，小鼠VS-5584剂量是 11毫克每公斤，耐受良好。（《VS-5584, a novel and highly selective PI3K/mTOR kinase inhibitor for the treatment of cancer》： Monotreatment of NCI-N87 tumor-bearing mice with VS-5584 at 11 mg/kg or gefitinib at 150 mg/kg resulted in a TGI of 88% and 17% (P < 0.001; Fig. 4E; structure of gefitinib is shown in Fig. 4F), which was only statistically significant for VS-5584. Combination therapy at the same dose levels resulted in a TGI of 121% (P < 0.001). The Clarke’s combination index was −0.1 indicating synergism (14). The combination was very well tolerated with no significant body weight loss (data not shown). Our data show that this tumor is highly sensitive to VS-5584 as a single agent and that the drug can act synergistically with gefitinib.）

/ b( U- @# m, X7 l6 p5、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡

: A' f8 o) o* e- o' j% h' R
- `- r# C% j! q2 _* N" |# s
四、Bimiralisib (PQR309)
- s6 G) v/ U6 W; K' |
Bimiralisib (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC50 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。
* t' o8 I8 n2 Z0 i# n
1、cas号：1225037-39-7
$ [/ {5 ^- V( J/ X, d" r8 I( L
1 e" C1 w& s: d+ T: b( }2、分子量：411.38
3、用法用量：Bimiralisib (PQR309) 在 NCT02850744 临床试验中的剂量是80mg capsules p.o. once daily 每天一次，每次80毫克。

; b8 X$ E6 i, q4、常见副作用：高血糖、中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻。
; I; g9 e! `! Y& Q- O$ v& |" S
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& j5 P5 t* b0 [$ O! w五、Apitolisib (GDC-0980)
% |$ e5 b( L8 |/ ^
+ g7 M9 ~; \( e; fApitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17 nM。

! K1 p: q; |, ~- j1 [3 u  w6 i1、cas号：1032754-93-0

2、分子量：498.6
# P/ ]& G4 T# a- d) v* J
3、用法用量：Apitolisib (GDC-0980)在一些临床试验中的单药用法是每天一次，每次40毫克。（《Randomized Open-Label Phase II Trial of Apitolisib (GDC-0980), a Novel Inhibitor of the PI3K/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, Versus Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma》：apitolisib 40 mg once per day）。联用时应减少剂量。
/ i6 p# y  V3 I% r
$ K% l, \. j! [1 @- t8 Z$ p4、常见副作用：高血糖、皮疹、肺炎、腹泻等

0 F9 \0 ~# q( G



六、Samotolisib (LY3023414)

* O% i1 ~6 u: g5 R: j9 @Samotolisib (LY3023414) 有效且选择性地抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK，和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM，和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。
# ]0 y) @" A( E

* k- x5 u" u% K, ~, Y9 a1、CAS号：1386874-06-1

( M( M  t* m# I2、分子量：406.48

3、用法用量：每天两次，每次200毫克。（“All patients received LY3023414 at the recommended dose of 200 mg orally twice daily, administered without interruption on a 21-day cycle.”《Phase 2 study of LY3023414 in patients with advanced endometrial cancer harboring activating mutations in the PI3K pathway》）
/ T3 L6 ]3 y7 x6 t2 ]7 j
4、常见副作用：贫血、高血糖、白蛋白低、血磷酸低、转氨酶高、恶心、低钾、低钙
! @4 w# e( Q3 w9 n
! F/ D, }. o# q2 Q


1 `" t- A, N6 G. \4 {
' }' J2 {+ M& g  v5 H" H3 z
七、Omipalisib (GSK2126458)
: s# T) g0 t) G! V/ x/ I5 y, D
Omipalisib (GSK2126458) 是一种口服有效的，高选择性的 PI3K 抑制剂，抑制 p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
, }& w+ P- M( i! D

1、CAS号：1086062-66-9
" |7 |9 r- n% ]0 N. @, h- d' \' |
$ L* \* k' N! a9 l+ S8 }" R2、分子量：505.5
- S6 A9 a7 C: Y. {- {7 h3 Y
3、用法用量：可考虑每天两次，每次1毫克。（“Although the MTD of GSK458 was 2.5 mg once daily, twice-daily dosing may increase duration of target inhibition. Fasting insulin and glucose levels served as pharmacodynamic markers of drug exposure. ”《First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, an Oral Pan-Class I Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumor Malignancies》“Two MTDs were established for the continuous daily dosing: 2 mg of GSK458 with 1.0 mg of trametinib or 1.0 mg of GSK458 with 1.5 mg of trametinib ”《A phase Ib dose-escalation study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 in patients with advanced solid tumors》）
2 {2 ]/ f. @4 P/ _% V
/ q9 U) a& x8 f) t( i: @& h4、常见副作用：腹泻、高血糖、恶心、呕吐、厌食、皮疹、疲劳
" z  H# t9 Y& M  p0 W

! `& A  N! F6 n4 U  Y0 r

八、Paxalisib (GDC-0084)
/ v3 j7 C) Z/ G" J
Paxalisib (GDC-0084) 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分别为 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。
( u2 U3 v, N8 \
- O8 L  y- e, b2 `, W9 c: E3 I; R1、CAS号：1382979-44-3

) n+ Q7 X9 I( U- ?/ z7 N2、分子量：382.42

2、用法用量：每天一次，每次不超过45毫克。（“The MTD was determined to be 45 mg GDC-0084 given orally once daily in 28-day cycles.”《First-in-Human Phase I Study to Evaluate the Brain-Penetrant PI3K/mTOR Inhibitor GDC-0084 in Patients with Progressive or Recurrent High-Grade Glioma》）
1 f7 Y) x- D! N1 s* j& n7 L8 c& y
2 _  d! ^) T# D8 e
) P! @; w( P* b3 O; {; d3 y  c4、常见副作用：疲劳、高血糖、恶心、皮疹、高甘油三酯血症、粘膜炎、低磷血症、食欲下降、腹泻
- V4 v6 E( J, l) v' v& n* W: W
8 X  K# S. I7 l9 |

0 W8 C, I$ v: o% d+ a

九、Voxtalisib (XL765)
1 F. D# y" c2 _
Voxtalisib (XL765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分别为 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分别为 160 和 910 nM。


1、CAS号：1123889-87-1
" d4 o! I0 p% Q
2、分子量：599.65686
# e  Y8 I2 p/ B' |
3、用法用量：每天两次，每次不超过50毫克。（“MTDs were determined to be pilaralisib tablets 400 mg once daily (QD) or voxtalisib capsules 50 mg twice daily in combination with letrozole tablets 2.5 mg QD.”《Phase I/II dose-escalation study of PI3K inhibitors pilaralisib or voxtalisib in combination with letrozole in patients with hormone-receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer refractory to a non-steroidal aromatase inhibitor》）
7 _; L( P5 Q8 c* W

6 Y: v, k) G4 O" K4、常见副作用：恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、高血糖、疲劳、粘膜炎、厌食


0 F/ M- }7 B6 ?9 V& Q

+ |2 |2 `7 X# h( ^1 ~第二部分  pik3ca抑制剂


一、Alpelisib 阿培利司
& t4 H* X" T- {: Y+ Z+ Y& |4 G
Alpelisib (BYL-719) 抑制 p110α、p110γ、p110δ、p110β 的 IC50 分别为 5 nM，250 nM，290 nM，1200 nM。
% m# `: J( d0 \" C
1、cas号：1217486-61-7
4 \: M& U9 N/ y5 \/ }# M
3 ^7 O  C# Y6 q3 y9 K: s" C  a2、分子量：441.47
- x" b' u) P0 Y4 t, Q0 {2 p
  w' m8 Y4 j) F5 F/ s7 i3、用法用量：每日口服一次300mg。起始剂量每日一次300mg，首次减量每日一次250mg，第二次减量每日一次200mg。
2 z5 S- n) x: a  c: h4 ?7 D
% o. r; e& |! C, N+ l% H" h4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻



' @1 ~  s) g( h2 V6 ]
二、Inavolisib (GDC-0077)

/ v. b2 u: P2 PInavolisib (GDC-0077, RG6114, RO-7113755) 是一种有效的 PI3K alpha (PI3Kα) 选择性抑制剂，IC50 为 0.038 nM。

& {' c9 Q! ?1 t% \( U
1、CAS号: 2060571-02-8

2、分子量：407.37

, H. c; z& H4 w/ C) ?# T  P0 O3、用法用量：每天一次，每次9毫克。（NCT05646862：Participants will be administered a 9 milligram (mg) inavolisib tablet orally once a day (PO QD) on Days 1-28 of each 28-day cycle.）

4 [9 X; ~! g' e4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻
5 o; p* W, n6 n1 \" p* a/ {7 Q
5 Y% @. |) `  r% p5 g4 f
, F; G& z; X1 _& n3 i% @

/ g7 h8 U7 Q  ?" l, j! {: f: j5 @



& L0 e; t0 v' ], q6 _第三部分 AKT抑制剂

; I4 D, t, [) n' o8 ^9 Q$ A一、Afuresertib (GSK2110183)

) {( v$ ~' X2 u0 O+ \7 E, L5 TAfuresertib (GSK2110183)是一种有效的，口服生物可利用的 Akt 抑制剂，对Akt1，Akt2，和 Akt3 的 Ki 分别为 0.08 nM，2 nM，和 2.6 nM。
. W) e3 V, J0 u4 M# D+ T+ Y
1、CAS号：1047644-62-1
4 B0 s) L6 q" `( v/ u0 B
3 t( u5 y. A" i* J1 t3 {2、分子量：427.32

  O) e( n7 k4 E8 u/ k3、用法用量：每天1次，每次50毫克；28天里，吃1-10天，停18天不吃。（《Phase I study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the AKT inhibitor afuresertib in patients with solid tumors and multiple myeloma》：50 mg afuresertib (Days 1-10 every 28 days)）

8 o" i$ u& ?3 B: q, I! n: i4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡


; _2 a: g9 v" M) b
$ t, [9 P% K0 {( R+ f
& \& B7 [( S; q" e二、Capivasertib (AZD5363)
# Q$ P0 m2 x6 G5 D$ s$ T# Q
0 D* ?1 ?( E# P8 PCapivasertib (AZD5363)有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亚型，在无细胞试验中IC50为3 nM/8 nM/8 nM
, w9 y  d" h7 o/ Z  _, A3 [
1、CAS号：1143532-39-1
' F! E% d& Y: E% J
: m+ O* r2 I0 x5 g$ j& j, e2、分子量：428.92

3、用法用量：每天两次，每次400毫克；每周吃药4天，停药3天。（《Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial》：capivasertib 400 mg or matching placebo, orally twice daily on an intermittent weekly schedule of 4 days on and 3 days off）

4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
6 c2 @  u& K' W6 n5 d
3 v: y8 |4 b/ g) B9 n: f

# ?0 d: q# f% c
. u$ @2 F: @2 r

$ K1 L* Q- u  c+ Q三、Ipatasertib (GDC-0068)
; {  K0 m! X4 D9 v# \4 Q8 C6 f
Ipatasertib (GDC-0068, RG7440)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM

1、CAS号：1001264-89-6
- v7 n' N. y5 q, q
2、分子量：458

0 R. @+ G* u, F4 F$ z- Z3、用法用量 ：每天一次，每次400毫克。（《Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: primary results from cohort B of the IPATunity130 randomized phase 3 trial》：ipatasertib (400 mg, days 1-21) ）

) i) @0 T/ ^% d* h. ^4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡


/ r. W5 S0 c) q5 z* W3 H1 A# i

. h' s. u; S" R9 c5 n
4 f# ^7 q  z) e% m7 h- F四、Miransertib (ARQ-092)

Miransertib（ARQ-092）是一种有效的、选择性的和口服可生物利用的 Akt 变构抑制剂，其对Akt1、Akt2和Akt3的IC50值分别为2.7 nM、14 nM和8.1 nM。

1、CAS号：1313881-70-7
( ^; x% |$ \* K
2、分子量：432.52

9 O: x( I5 X. P6 p& h" C3、用法用量：每天30-60毫克。（《Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome》：A classic dose escalation strategy was used to determine a maximum tolerated dose in adults of 30–60 mg/day for continuous dosing.）

4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
: J0 v/ {6 H/ S) U7 s9 @) B- D
6 S5 K! h  O' o+ k  q3 R2 ?) C



, k% }) s8 _( v( Q# P* X1 w
4 s3 ]4 K# Q# r+ Q* D2 }/ B
- G- Z. N; {2 X6 ^+ P5 h4 V4 ?# l五、MK-2206

5 g" H: v& A$ Q: B: H+ A% P5 U4 _
/ [: @8 f" Y6 H$ l# ~MK-2206 是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM

/ z& L3 ]7 A0 F8 a- q  E1、CAS号：1032350-13-2
- o# e5 b  r( J4 u  f
! k, j$ X" C9 S0 R& @1 u$ v: e2、分子量：443.94
1 v( h" j- R' T, J( N
/ g/ S+ V3 M* t3 H/ G, y* F3、用法用量：每周一次，每次135毫克。（《Phase II, 2-stage, 2-arm, PIK3CA mutation stratified trial of MK-2206 in recurrent endometrial cancer》：The first 18 patients were treated with MK-2206 200 mg weekly. Due to unacceptable toxicity, dose was reduced to 135 mg. ）


4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
; }" b# F4 j# K' Z
" @' f6 S0 q! P7 g2 E! K

  c% w7 f+ E0 L4 b7 P% m& v- w

. \' N2 i) M) S% n5 Z! W) O
第四部分、分子量小的MTOR抑制剂
* U" {7 {' A) k; f/ g, V" ~3 q  t* J
一、AZD8055

AZD8055是一种新型的，ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM
9 t2 p( N- u. ]- x$ I2 d6 {8 \; D2 G2 a
7 ~! U8 ?. h' Z9 W" s4 U1、CAS号：1009298-09-2

2、分子量：465.54

3、用法用量：单药时每天两次，每次90毫克。联药时应该减量。（《Safety and tolerability of AZD8055 in Japanese patients with advanced solid tumors; a dose-finding phase I study》：The 90 mg BID dose was considered as tolerated in Japanese patients but higher doses were not investigated as this dose was also the maximum tolerated dose in Western patients. ）

4、常见副作用：肝转氨酶升高

6 o9 l5 h6 ?& h- P3 w4 d1 ~

5 {. D7 y- K' ^! K; M
+ m* E1 b% p. p9 W7 E  k6 U二、Sapanisertib (MLN0128)

' N7 G* f# {3 _+ w# G; |% xSapanisertib (MLN0128, INK 128, TAK-228) 是一种有效的，选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。
" S, n' k' `$ r- g* w8 `' n0 u7 P( i# A3 G
1、CAS号：1224844-38-5

+ G  G8 O7 i5 ]2、分子量：309.33

3、用法用量：每天一次，每次4毫克。（《Sapanisertib plus Fulvestrant in Postmenopausal Women with Estrogen Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer after Progression on Aromatase Inhibitor》）
  S& |+ `$ \/ I$ P- i) K4 M
4、常见副作用：疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹
; N+ Q! h! [, Y  `
2 H# h0 A3 l% n+ _( w3 X( x


: L9 J, v9 Z+ O
( l2 d, n# |  M% }4 d, ~
. s& N! T7 F% b; ^8 l0 x
" K. ~3 l9 G4 e$ x) w$ \三、Vistusertib (AZD2014)

Vistusertib (AZD2014) 是一种新型 mTOR 抑制剂，无细胞试验中IC50为2.8 nM

/ D" j3 T7 l; Z/ u* `, r1、CAS号：1009298-59-2
, a! f& k* O  `, R' C
( y/ W8 V/ |6 @2、分子量：462.54
4 m- X, @+ D& t& k1 I6 b
; C) X" U; a- b3、用法用量：每天两次，每次50毫克。（《Efficacy and Safety of Weekly Paclitaxel Plus Vistusertib vs Paclitaxel Alone in Patients With Platinum-Resistant Ovarian High-Grade Serous Carcinoma: The OCTOPUS Multicenter, Phase 2, Randomized Clinical Trial》：plus oral vistusertib (50 mg twice daily) ）

4 d9 |2 I( _( P' j7 d  t4、常见副作用：乏力、恶心呕吐、腹泻、肺炎、口腔溃疡、高血糖